L'effetto dell'aggiunta dell'esercizio fisico alla terapia ottimale nella PAH

L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è caratterizzata da un aumento della resistenza vascolare polmonare (PVR) e da un aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) a riposo, che aumenta notevolmente durante l'esercizio. Tradizionalmente, la limitazione dell'esercizio era stata attribuita alla compromissione della funzione del ventricolo destro (RV) e all'incapacità del cuore di aumentare la gittata sistolica (SV) in risposta all'esercizio. La terapia mirata alla malattia migliora l'SV riducendo il PVR e quindi il postcarico, con la terapia di combinazione superiore a questo proposito. Nonostante i progressi nella terapia medica, la maggior parte dei pazienti rimane sintomatica durante il trattamento. L'audit nazionale PAH del Regno Unito del 2014 dimostra un tasso di fallimento della monoterapia del 65% a 2 anni. Questa mancanza di miglioramento nella tolleranza all'esercizio suggerisce che altri meccanismi diversi dalla scarsa SV sono responsabili della limitazione dell'esercizio. Vi è quindi la necessità di nuove strategie terapeutiche per migliorare la morbilità e la mortalità nella PAH.

Negli ultimi dieci anni, è stato dimostrato che l'esercizio fisico nella PAH può migliorare la capacità di esercizio e la qualità della vita (QOL). È stato dimostrato che l'esercizio fisico comporta miglioramenti più significativi nella capacità di esercizio e nella qualità della vita rispetto alla maggior parte delle terapie farmacologiche, con sicurezza rassicurante ed economia sanitaria. Attualmente, la terapia fisica non fa parte delle cure standard nel Regno Unito e in molti altri paesi europei. Ci sono diverse domande senza risposta che pongono un ostacolo alla sua diffusa implementazione; questi rientrano in tre domini principali:

A. Rapporto con la terapia farmacologica

Lo standard di cura della PAH si sta spostando verso la terapia di combinazione. Negli studi precedenti che valutavano l'effetto della terapia fisica, oltre la metà dei pazienti era in monoterapia. Nessuno studio ha valutato esclusivamente l'effetto dell'esercizio fisico in aggiunta alla terapia ottimale per la PAH.

B. Ambiente sanitario

La più forte evidenza a sostegno dell'esercizio fisico come terapia efficace nella PAH proviene da un unico centro in Germania, dove esistono da tempo ospedali dedicati alla riabilitazione cardiopolmonare. Queste strutture non esistono in molti altri paesi, incluso il Regno Unito. Non è chiaro se questi risultati possano essere replicati al di fuori di questa robusta infrastruttura di riabilitazione. I dati provenienti da altri centri che utilizzano programmi di riabilitazione ambulatoriale meno intensivi mostrano benefici meno certi

C. Informazioni meccanicistiche

Esistono dati limitati per spiegare gli effetti benefici dell'esercizio fisico nella PAH. Ci sono una serie di processi fisiopatologici e patobiologici nella PAH che possono compromettere la risposta all'esercizio. Questi fattori non sono stati studiati in relazione all'effetto dell'allenamento fisico. Al fine di prescrivere al meglio un programma di allenamento specifico per la PAH, è essenziale comprendere appieno i meccanismi alla base del miglioramento della capacità di esercizio; questo determinerà il contenuto, la durata e l'intensità dell'esercizio. È probabile che influenzi alcuni o tutti i fattori elencati di seguito:

1. Alterazioni strutturali e funzionali della muscolatura periferica

   Nella PAH idiopatica (IPAH), vi è una riduzione della capillarizzazione del muscolo scheletrico periferico, della capacità degli enzimi ossidativi, dello spostamento delle fibre di tipo da I a II, un maggiore potenziale di capacità anaerobica rispetto alla capacità aerobica e una riduzione della funzione e del numero di mitocondri. È importante sottolineare che questi cambiamenti sono correlati alla capacità di esercizio e sono indipendenti dalla gravità dell'emodinamica polmonare, suggerendo un meccanismo diverso dall'effetto atrofizzante della bassa gittata cardiaca.

2. Disfunzione autonomica

   Una frequenza cardiaca a riposo più elevata (HR), un recupero della frequenza cardiaca ridotto (HRR), una ridotta variabilità della frequenza cardiaca (HRV) e l'evidenza di un'alterata sensibilità dei barocettori (BRS) supportano la disfunzione autonomica nella PAH. Questi risultati sono indipendenti dalla gravità emodinamica ma sono correlati al picco di assorbimento di ossigeno (VO2)

3. Forza dei muscoli respiratori

   La forza dei muscoli inspiratori ed espiratori è ridotta nell'IPAH, indipendentemente dalla gravità emodinamica, portando a una ridotta capacità ventilatoria. È stato dimostrato che l'allenamento specifico dei muscoli respiratori è una componente importante nei programmi di allenamento fisico.

4. Effetto miocardico diretto

   Nei modelli animali, l'esercizio fisico riduce l'ipertrofia del ventricolo destro e il rimodellamento dell'arteria polmonare, suggerendo un effetto diretto sulla vascolarizzazione polmonare e sul miocardio. L'esercizio fisico nei pazienti con PH stabile durante il trattamento ha migliorato l'indice cardiaco e ha ridotto la mPAP. Nei ratti con PAH indotta da monocrotalina stabile, i ratti allenati all'esercizio avevano una maggiore densità capillare nei cardiomiociti e una migliore resistenza all'esercizio rispetto ai controlli abbinati sedentari.

5. Micro-RNA (miR)

   I difetti angiogenici sistemici contribuiscono alla rarefazione del microcircolo muscolare scheletrico e all'intolleranza all'esercizio, indipendentemente dalla gravità emodinamica. La riduzione dell'espressione di miR-126 pro-angiogenico nel muscolo scheletrico degli esseri umani con PAH è correlata alla densità capillare e al picco di VO2 ed è significativamente ridotta rispetto ai controlli sani. In un modello di ratto PAH, la downregulation di miR126 riduce la densità capillare e ciò è correlato alla capacità di esercizio. Nella salute, il cambiamento nell'espressione di miR come miR-20a è correlato ai cambiamenti nel VO2 dopo l'allenamento fisico.

6. Citochine

Le citochine infiammatorie possono contribuire alla proteolisi e danneggiare le proteine ​​contrattili coinvolte nella funzione del muscolo scheletrico. Le citochine come l'interleuchina (IL)-6, IL-8, IP-10 e l'interferone-γ (MIG) indotto da monochine sono elevate nel siero dei pazienti affetti da IPAH. Nell'ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH), IP-10 si correla negativamente con l'indice cardiaco e 6mwd. Nell'insufficienza ventricolare sinistra, le citochine come il TNF-alfa si riducono con l'esercizio fisico e si correlano con una migliore capacità di esercizio.

Attualmente nel Regno Unito non esiste alcun programma di riabilitazione fisica specifico per la PAH. Presso il Centro nazionale scozzese per l'ipertensione polmonare è stata condotta un'indagine sulla disponibilità dei pazienti a partecipare a un programma che rispecchia il protocollo di successo utilizzato in Germania. Sono stati contattati 224 pazienti con PAH che corrispondevano ai criteri di inclusione di Grunig et al. Il 43% (97/224) ha risposto al sondaggio, il 61,9% (60/97) era interessato a tutte le componenti del programma riabilitativo. Un ulteriore 11,3% (11/97) era interessato solo alla riabilitazione ambulatoriale. È altamente probabile che un tale programma possa essere vantaggioso per la popolazione PAH data la domanda.

Obiettivi

1. Dimostrare che l'allenamento all'esercizio fisico può migliorare la capacità di esercizio e la qualità della vita se intrapreso in aggiunta alla terapia ottimale nella PAH in un contesto del Regno Unito.

2. Determinare i meccanismi di limitazione dell'esercizio e i fattori che migliorano con l'allenamento, valutando:

   io. Funzione cardiaca ii. Struttura e funzione dei muscoli periferici iii. Funzione autonoma iv. Forza dei muscoli respiratori v. Citochine infiammatorie e miRNA

Ipotesi originaria

1. L'esercizio fisico supervisionato nei pazienti con PAH stabile migliora la capacità di esercizio, la qualità della vita e la frazione di eiezione ventricolare destra. Questo cambiamento si verifica attraverso una migliore funzione del ventricolo destro, una maggiore forza e funzione dei muscoli scheletrici e respiratori ed è associato a miglioramenti nella risposta autonomica.
2. L'esercizio fisico influisce sui meccanismi di controllo della struttura e della funzione del muscolo scheletrico. I miglioramenti sono dovuti ai cambiamenti nel profilo delle citochine infiammatorie e nell'espressione dei miR associati all'angiogenesi, alla miogenesi e all'infiammazione.