Эффект добавления физических упражнений к оптимальной терапии при ЛАГ

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) характеризуется повышенным сопротивлением легочных сосудов (ЛСС) и повышением давления в легочной артерии (ЛАД) в покое, которое заметно повышается при физической нагрузке. Традиционно ограничение нагрузки связывали с нарушением функции правого желудочка (ПЖ) и неспособностью сердца увеличивать ударный объем (УО) в ответ на нагрузку. Таргетная терапия заболевания улучшает УО за счет снижения ЛСС и, следовательно, постнагрузки, причем комбинированная терапия в этом отношении превосходит другие. Несмотря на достижения в медикаментозной терапии, у большинства пациентов симптомы остаются при лечении. Национальный аудит Великобритании по ЛАГ за 2014 г. демонстрирует 65%-ную частоту неудач монотерапии через 2 года. Это отсутствие улучшения толерантности к физической нагрузке предполагает, что за ограничение физических нагрузок ответственны дополнительные механизмы, помимо плохого УО. Следовательно, существует потребность в новых стратегиях лечения для снижения заболеваемости и смертности при ЛАГ.

За последнее десятилетие было продемонстрировано, что физические упражнения при ЛАГ могут улучшить переносимость физических нагрузок и качество жизни (КЖ). Было показано, что физические упражнения приводят к более значительному улучшению переносимости физических упражнений и качества жизни, чем большинство фармакологических методов лечения, с обнадеживающей безопасностью и экономикой для здоровья. В настоящее время лечебная физкультура не является частью стандартной медицинской помощи в Великобритании и многих других европейских странах. Есть несколько оставшихся без ответа вопросов, которые препятствуют его широкому внедрению; они делятся на три основные области:

А. Связь с медикаментозной терапией

Стандарт лечения ЛАГ смещается в сторону комбинированной терапии. В предыдущих исследованиях, оценивающих эффект лечебной физкультуры, более половины пациентов получали монотерапию. Ни в одном исследовании не оценивалось исключительно влияние физических упражнений в дополнение к оптимальной терапии ЛАГ.

B. Медицинское учреждение

Наиболее веские подтверждающие данные о том, что физические упражнения являются эффективным средством лечения ЛАГ, получены в одном центре в Германии, где давно существуют специализированные больницы для сердечно-легочной реабилитации. Эти объекты не существуют во многих других странах, включая Великобританию. Неясно, можно ли воспроизвести эти результаты за пределами этой надежной реабилитационной инфраструктуры. Данные из других центров, использующих существующие, менее интенсивные программы амбулаторной реабилитации, показывают менее определенные преимущества.

C. Механическая информация

Имеются ограниченные данные, объясняющие положительный эффект физических упражнений при ЛАГ. Существует ряд патофизиологических и патобиологических процессов при ЛАГ, которые могут ухудшить реакцию на физическую нагрузку. Эти факторы не изучались в связи с эффектом физических упражнений. Чтобы наилучшим образом прописать программу тренировок для ЛАГ, важно, чтобы основные механизмы повышения переносимости физических нагрузок были полностью поняты; это будет определять содержание, продолжительность и интенсивность упражнений. Вполне вероятно, что это влияет на некоторые или все факторы, перечисленные ниже:

1. Структурные и функциональные изменения периферических мышц.

   При идиопатической ЛАГ (ИЛАГ) наблюдается снижение капилляризации периферических скелетных мышц, способности окислительных ферментов, сдвиг волокон типа I во II, более высокий потенциал анаэробной способности по сравнению с аэробной способностью, а также снижение функции и количества митохондрий. Важно отметить, что эти изменения коррелируют с переносимостью физических нагрузок и не зависят от тяжести легочной гемодинамики, что предполагает другой механизм, чем атрофический эффект низкого сердечного выброса.

2. Вегетативная дисфункция

   Более высокая частота сердечных сокращений в покое (ЧСС), сниженная частота сердечных сокращений (ВЧСС), сниженная вариабельность сердечного ритма (ВСР) и признаки измененной чувствительности барорецепторов (СВР) подтверждают вегетативную дисфункцию при ЛАГ. Эти результаты не зависят от тяжести гемодинамики, но коррелируют с пиковым потреблением кислорода (VO2).

3. Сила дыхательных мышц

   Инспираторная и экспираторная мышечная сила снижена при ИЛАГ независимо от гемодинамической тяжести, что приводит к снижению вентиляционной способности. Было показано, что специфическая тренировка дыхательных мышц является важным компонентом программ физических упражнений.

4. Прямой миокардиальный эффект

   В моделях на животных физические упражнения снижают гипертрофию правого желудочка и ремоделирование легочной артерии, что свидетельствует о прямом влиянии на легочную сосудистую сеть и миокард. Физические упражнения у пациентов со стабильной ЛГ на фоне лечения улучшали сердечный индекс и снижали mPAP. У крыс со стабильной ЛАГ, индуцированной монокроталином, у крыс, тренированных с физической нагрузкой, наблюдалась повышенная плотность капилляров в кардиомиоцитах и ​​улучшенная выносливость к физической нагрузке по сравнению с контрольной группой, ведущей малоподвижный образ жизни.

5. Микро-РНК (миР)

   Системные ангиогенные дефекты способствуют разрежению микроциркуляции в скелетных мышцах и непереносимости физической нагрузки независимо от гемодинамической тяжести. Снижение экспрессии проангиогенной миР-126 в скелетных мышцах людей с ЛАГ коррелирует с плотностью капилляров и пиковым значением VO2 и значительно снижено по сравнению со здоровым контролем. В модели крыс с ЛАГ подавляющая регуляция miR126 снижает плотность капилляров, и это коррелирует с переносимостью физических нагрузок. В норме изменение экспрессии миР, таких как миР-20а, коррелирует с изменениями VO2 после тренировки.

6. Цитокины

Воспалительные цитокины могут способствовать протеолизу и повреждать сократительные белки, участвующие в функции скелетных мышц. Цитокины, такие как интерлейкин (IL)-6, IL-8, IP-10 и монокин-индуцированный интерферон-γ (MIG), повышены в сыворотке пациентов с ИЛАГ. При хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) IP-10 отрицательно коррелирует с сердечным индексом и 6mwd. При левожелудочковой недостаточности цитокины, такие как ФНО-альфа, снижаются при физической нагрузке и коррелируют с улучшением переносимости физической нагрузки.

В настоящее время в Великобритании не существует специальной программы реабилитации ЛАГ. Исследование готовности пациентов участвовать в программе, отражающей успешный протокол, используемый в Германии, было проведено в Шотландском национальном центре легочной гипертензии. Было опрошено 224 пациента с ЛАГ, которые соответствовали критериям включения Grunig et al. На анкету ответили 43% (97/224), 61,9% (60/97) интересовались всеми компонентами реабилитационной программы. Еще 11,3% (11/97) интересовались только амбулаторной реабилитацией. Весьма вероятно, что такая программа будет полезна для населения ЛАГ, учитывая спрос на нее.

Цели

1. Продемонстрировать, что физические упражнения могут повысить переносимость физических нагрузок и качество жизни, если они проводятся в дополнение к оптимальной терапии ЛАГ в условиях Великобритании.

2. Определите механизмы ограничения физической нагрузки и факторы, которые улучшаются при тренировке, оценивая:

   я. Сердечная функция II. Структура и функция периферических мышц iii. Вегетативная функция iv. Сила дыхательных мышц против воспалительных цитокинов и микроРНК

Исходная гипотеза

1. Тренировки под наблюдением у пациентов со стабильной ЛАГ улучшают переносимость физических нагрузок, качество жизни и фракцию выброса правого желудочка. Это изменение происходит за счет улучшения функции правого желудочка, увеличения силы и функции скелетных и дыхательных мышц и связано с улучшением вегетативной реакции.
2. Упражнения влияют на механизмы контроля структуры и функции скелетных мышц. Улучшения связаны с изменениями профиля воспалительных цитокинов и экспрессии микроРНК, связанных с ангиогенезом, миогенезом и воспалением.