在 PAH 的最佳治疗中加入运动训练的效果

肺动脉高压 (PAH) 的特征是肺血管阻力 (PVR) 增加和静息时肺动脉压 (PAP) 升高，运动时肺动脉压显着升高。 传统上，运动受限归因于右心室 (RV) 功能受损以及心脏无法响应运动而增加每搏输出量 (SV)。 疾病靶向治疗通过降低 PVR 和后负荷来改善 SV，联合治疗在这方面更胜一筹。 尽管药物治疗取得了进步，但大多数患者在治疗时仍存在症状。 2014 年英国 PAH 国家审计表明，单药治疗 2 年的失败率为 65%。 这种运动耐量缺乏改善表明，除了 SV 差之外，还有其他机制是导致运动受限的原因。 因此需要新的治疗策略来改善 PAH 的发病率和死亡率。

在过去的十年中，已经证明在 PAH 中进行运动训练可以提高运动能力和生活质量 (QOL)。 运动训练已被证明比大多数药物疗法更能显着改善运动能力和生活质量，并且具有令人放心的安全性和健康经济学。 目前，运动疗法不是英国和许多其他欧洲国家标准护理的一部分。 有几个悬而未决的问题阻碍了它的广泛实施；这些分为三个主要领域：

A. 与药物治疗的关系

PAH 护理的标准正朝着联合治疗的方向发展。 在之前评估运动疗法效果的研究中，超过一半的患者接受过单一疗法。 除了最佳 PAH 治疗外，没有研究专门评估运动训练的效果。

B. 卫生保健环境

运动训练作为 PAH 有效疗法的最有力支持证据来自德国的一个中心，那里有历史悠久的专门心肺康复医院。 这些设施在包括英国在内的许多其他国家/地区都不存在。 目前尚不清楚这些结果是否可以通过这种强大的康复基础设施进行复制。 来自其他中心的数据显示，利用现有的、强度较低的门诊康复计划的好处较少

C. 机械信息

有限的数据可以解释运动训练对 PAH 的有益影响。 PAH 中有许多病理生理和病理生物学过程可能会损害运动反应。 尚未研究这些因素与运动训练效果的关系。 为了最好地制定 PAH 特定培训计划，必须充分了解提高运动能力的潜在机制；这将决定锻炼的内容、持续时间和强度。 它可能会影响下面列出的部分或所有因素：

1. 外周肌肉结构和功能变化

   在特发性 PAH (IPAH) 中，外周骨骼肌毛细血管化减少，氧化酶能力降低，I 型纤维向 II 型纤维转变，与有氧能力相比，无氧能力的潜力更高，线粒体功能和数量减少。 重要的是，这些变化与运动能力相关并且与肺血流动力学的严重程度无关，这表明除了低心输出量的萎缩影响之外还有一种机制。

2. 自主神经功能障碍

   较高的静息心率 (HR)、心率恢复率 (HRR) 降低、HR 变异性 (HRV) 降低以及压力感受器敏感性 (BRS) 改变的证据支持 PAH 的自主神经功能障碍。 这些发现与血液动力学严重程度无关，但与峰值摄氧量 (VO2) 相关

3. 呼吸肌力量

   IPAH 患者的吸气和呼气肌肉力量降低，与血液动力学严重程度无关，导致通气能力降低。 特定的呼吸肌训练已被证明是运动训练计划的重要组成部分。

4. 直接心肌效应

   在动物模型中，运动训练可减少 RV 肥大和肺动脉重塑，表明对肺血管系统和心肌有直接影响。 对接受治疗的 PH 稳定患者进行运动训练可改善心脏指数并降低 mPAP。 在稳定的野百合碱诱导的 PAH 大鼠中，与久坐的匹配对照组相比，经过运动训练的大鼠心肌细胞毛细血管密度增加，运动耐力提高。

5. 微型 RNA (miR)

   全身性血管生成缺陷导致骨骼肌微循环稀疏和运动不耐受，与血液动力学严重程度无关。 PAH 患者骨骼肌中促血管生成 miR-126 表达的减少与毛细血管密度和峰值 VO2 相关，并且与健康对照相比显着减少。 在 PAH 大鼠模型中，miR126 下调可降低毛细血管密度，这与运动能力相关。 在健康方面，miR-20a 等 miR 表达的变化与运动训练后 VO2 的变化相关。

6. 细胞因子

炎性细胞因子可能有助于蛋白水解并破坏参与骨骼肌功能的收缩蛋白。 IPAH 患者血清中的细胞因子如白细胞介素 (IL)-6、IL-8、IP-10 和单核因子诱导的干扰素-γ (MIG) 升高。 在慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 中，IP-10 与心脏指数和 6mwd 呈负相关。 在左心室衰竭中，TNF-α 等细胞因子会随着运动训练而减少，并与运动能力的提高相关。

目前英国不存在针对 PAH 的运动康复计划。 在苏格兰国家肺动脉高压中心开展了一项关于患者参与计划的调查，该计划反映了德国使用的成功方案。 联系了 224 名符合 Grunig 等人纳入标准的 PAH 患者。 43% (97/224) 回复了调查，61.9% (60/97) 对康复计划的所有组成部分感兴趣。 另有 11.3% (11/97) 仅对门诊康复感兴趣。 鉴于对它的需求，这样的计划很可能对 PAH 人群有益。

宗旨

1. 证明除了英国环境中 PAH 的最佳治疗外，运动训练还可以提高运动能力和 QOL。

2. 确定运动限制的机制和通过训练改善的因素，评估：

   我。心脏功能 ii。 外周肌肉结构和功能 iii。 自主功能 iv。 呼吸肌力量与炎症细胞因子和 miRNA

原假设

1. 对稳定型 PAH 患者进行监督运动训练可提高运动能力、生活质量和右心室射血分数。 这种变化是通过改善 RV 功能、增强骨骼肌和呼吸肌的力量和功能而发生的，并且与自主神经反应的改善有关。
2. 运动训练影响骨骼肌结构和功能的控制机制。 改善是由于炎症细胞因子谱的变化以及与血管生成、肌生成和炎症相关的 miR 表达的变化。