PAH에서 최적의 치료에 운동 훈련을 추가한 효과

폐동맥 고혈압(PAH)은 증가된 폐혈관 저항(PVR) 및 휴식 시 폐동맥압(PAP)의 상승을 특징으로 하며, 이는 운동 시 현저하게 상승합니다. 전통적으로 운동 제한은 우심실(RV) 기능 장애와 운동에 대한 반응으로 심장이 박출량(SV)을 증가시킬 수 없기 때문에 발생했습니다. 질병 표적 치료는 PVR과 애프터로드를 줄임으로써 SV를 개선하며, 병용 치료는 이와 관련하여 우수합니다. 의학 치료의 발전에도 불구하고 대부분의 환자는 치료를 받는 동안 증상이 남아 있습니다. 2014년 영국 PAH 국가 감사는 2년 동안 단일 요법의 65% 실패율을 보여줍니다. 운동 내성의 개선 부족은 낮은 SV 이외의 추가 메커니즘이 운동 제한에 대한 책임이 있음을 시사합니다. 결과적으로 PAH의 이환율과 사망률을 개선하기 위한 새로운 치료 전략이 필요합니다.

지난 10년 동안 PAH의 운동 훈련이 운동 능력과 삶의 질(QOL)을 향상시킬 수 있다는 것이 입증되었습니다. 운동 훈련은 대부분의 약물 치료보다 운동 능력과 삶의 질을 크게 개선하고 안전과 건강을 경제적으로 안심시키는 결과를 가져오는 것으로 나타났습니다. 현재 운동 요법은 영국과 다른 많은 유럽 국가에서 표준 치료의 일부가 아닙니다. 광범위한 구현에 장벽이 되는 몇 가지 답변되지 않은 질문이 있습니다. 이들은 세 가지 주요 영역으로 나뉩니다.

가. 약물치료와의 관계

PAH 치료의 표준은 병용 요법으로 이동하고 있습니다. 운동 요법의 효과를 평가한 이전 연구에서 환자의 절반 이상이 단독 요법을 받았습니다. 최적의 PAH 요법 외에 운동 훈련의 효과를 독점적으로 평가한 연구는 없습니다.

B. 건강 관리 환경

PAH의 효과적인 치료법으로서 운동 훈련을 뒷받침하는 가장 강력한 증거는 오랫동안 확립된 전용 심폐 재활 병원이 있는 독일의 단일 센터에서 비롯됩니다. 이러한 시설은 영국을 비롯한 다른 많은 국가에 존재하지 않습니다. 이러한 결과가 이 강력한 재활 인프라 없이 복제될 수 있는지 여부는 불분명합니다. 기존의 덜 집중적인 외래 환자 재활 프로그램을 활용하는 다른 센터의 데이터는 덜 확실한 이점을 보여줍니다.

C. 기계적 정보

PAH에서 운동 훈련의 유익한 효과를 설명하기 위한 제한된 데이터가 존재합니다. PAH에는 운동 반응을 손상시킬 수 있는 많은 병태생리학적 및 병리학적 과정이 있습니다. 이러한 요인은 운동 훈련의 효과와 관련하여 연구되지 않았습니다. PAH 특정 훈련 프로그램을 가장 잘 처방하기 위해서는 개선된 운동 능력의 기본 메커니즘을 완전히 이해하는 것이 필수적입니다. 이것은 운동의 내용, 기간 및 강도를 결정합니다. 아래 나열된 요인 중 일부 또는 전부에 영향을 미칠 가능성이 있습니다.

1. 말초 근육의 구조적 및 기능적 변화

   특발성 PAH(IPAH)에서는 말초 골격근 모세혈관화의 감소, 산화 효소 용량, I형에서 II형 섬유로의 이동, 호기성 용량에 비해 무산소성 용량의 잠재력이 더 높고 미토콘드리아의 기능과 수가 감소합니다. 중요하게도, 이러한 변화는 운동 능력과 관련이 있고 폐혈역학의 중증도와는 무관하며, 이는 낮은 심박출량의 위축 효과 이외의 메커니즘을 시사합니다.

2. 자율신경 장애

   더 높은 휴식기 심박수(HR), 감소된 심박수 회복(HRR), 감소된 HR 변동성(HRV) 및 변경된 압수용체 민감도(BRS)의 증거는 PAH에서 자율신경 기능장애를 지원합니다. 이러한 결과는 혈역학적 중증도와 무관하지만 최대 산소 섭취량(VO2)과 관련이 있습니다.

3. 호흡 근력

   흡기 및 호기 근육 강도는 혈역학적 중증도와 독립적으로 IPAH에서 감소되어 환기 용량이 감소합니다. 특정 호흡근 훈련은 운동 훈련 프로그램에서 중요한 요소인 것으로 나타났습니다.

4. 직접적인 심근 효과

   동물 모델에서 운동 훈련은 RV 비대와 폐동맥 리모델링을 감소시켜 폐 혈관계와 심근에 직접적인 영향을 미친다는 것을 시사합니다. 치료에 안정적인 PH를 가진 환자의 운동 훈련은 심장 지수를 개선하고 mPAP를 감소시켰습니다. 안정된 모노크로탈린 유도 PAH를 가진 쥐에서 운동 훈련을 받은 쥐는 정적인 일치 대조군에 비해 심근세포의 모세혈관 밀도가 증가하고 운동 지구력이 향상되었습니다.

5. 마이크로 RNA(miR)

   전신 혈관신생 결함은 혈역학적 중증도와 독립적으로 골격근 미세순환 희박화 및 운동 불내성에 기여합니다. PAH가 있는 인간의 골격근에서 pro-angiogenic miR-126의 발현 감소는 모세혈관 밀도 및 최대 VO2와 관련이 있으며 건강한 대조군에 비해 현저히 감소합니다. PAH 쥐 모델에서 miR126 하향 조절은 모세혈관 밀도를 감소시키며 이는 운동 능력과 관련이 있습니다. 건강에서 miR-20a와 같은 miR 발현의 변화는 운동 훈련 후 VO2의 변화와 관련이 있습니다.

6. 사이토카인

염증성 사이토카인은 단백질 분해에 기여하고 골격근 기능과 관련된 수축성 단백질을 손상시킬 수 있습니다. 인터루킨(IL)-6, IL-8, IP-10 및 모노카인 유도 인터페론-γ(MIG)와 같은 사이토카인은 IPAH 환자의 혈청에서 상승합니다. 만성 혈전색전성 폐고혈압(CTEPH)에서 IP-10은 심장 지수 및 6mwd와 음의 상관관계가 있습니다. 좌심실 부전에서 TNF-알파와 같은 사이토카인은 운동 훈련으로 감소하고 운동 능력 향상과 관련이 있습니다.

현재 영국에는 PAH 특정 운동 재활 프로그램이 없습니다. 독일에서 사용된 성공적인 프로토콜을 반영하는 프로그램에 참여하려는 환자의 의지에 대한 조사가 스코틀랜드 국립 폐고혈압 센터에서 실시되었습니다. Grunig 등의 포함 기준과 일치하는 224명의 PAH 환자에게 연락했습니다. 43%(97/224)가 설문조사에 응답했고 61.9%(60/97)가 재활 프로그램의 모든 구성 요소에 관심을 보였습니다. 추가로 11.3%(11/97)는 외래 환자 재활에만 관심이 있었습니다. 그러한 프로그램은 그것에 대한 수요를 감안할 때 PAH 인구에게 이익이 될 가능성이 높습니다.

목표

1. 운동 훈련이 영국 환경에서 PAH에서 최적의 치료와 함께 수행될 때 운동 능력과 QOL을 향상시킬 수 있음을 입증합니다.

2. 운동 제한의 메커니즘과 훈련으로 개선되는 요소를 결정하고 다음을 평가합니다.

   나. 심장 기능 ii. 말초 근육 구조 및 기능 iii. 자율 기능 iv. 호흡 근력 v. 염증성 사이토카인 및 miRNA

원래 가설

1. 안정적인 PAH 환자의 감독 운동 훈련은 운동 능력, 삶의 질 및 우심실 박출률을 향상시킵니다. 이러한 변화는 우심실 기능 개선, 골격 및 호흡근의 근력 및 기능 강화를 통해 발생하며 자율신경 반응의 개선과 관련이 있습니다.
2. 운동 훈련은 골격근 구조 및 기능에 대한 제어 메커니즘에 영향을 미칩니다. 개선은 염증성 사이토카인 프로필의 변화와 혈관신생, 근육형성 및 염증과 관련된 miR의 발현으로 인한 것입니다.