Vliv přidání cvičebního tréninku k optimální terapii u PAH

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je charakterizována zvýšenou plicní vaskulární rezistencí (PVR) a zvýšením klidového tlaku v plicnici (PAP), který výrazně stoupá při zátěži. Tradičně bylo omezení zátěže připisováno zhoršené funkci pravé komory (RV) a neschopnosti srdce zvýšit tepový objem (SV) v reakci na zátěž. Léčba cílená na onemocnění zlepšuje SV snížením PVR, a tedy afterloadu, přičemž kombinovaná terapie je v tomto ohledu lepší. Navzdory pokrokům v lékařské terapii zůstává většina pacientů při léčbě symptomatická. Národní audit PAH ve Spojeném království z roku 2014 prokazuje 65% míru selhání monoterapie po 2 letech. Tento nedostatek zlepšení tolerance zátěže naznačuje, že za omezení zátěže jsou zodpovědné další mechanismy jiné než špatná SV. Existuje tedy potřeba nových léčebných strategií ke zlepšení morbidity a mortality u PAH.

V posledním desetiletí bylo prokázáno, že pohybový trénink u PAH může zlepšit zátěžovou kapacitu a kvalitu života (QOL). Ukázalo se, že cvičební trénink vede k výraznějšímu zlepšení cvičební kapacity a kvality života než většina farmakologických terapií, přičemž je zajištěna bezpečnost a ekonomika zdraví. V současné době není pohybová terapie součástí standardní péče ve Spojeném království a mnoha dalších evropských zemích. Existuje několik nezodpovězených otázek, které představují překážku pro jeho širokou implementaci; tyto spadají do tří hlavních oblastí:

A. Vztah k farmakoterapii

Standard péče o PAH se posouvá směrem ke kombinované léčbě. V předchozích studiích hodnotících účinek pohybové terapie byla více než polovina pacientů na monoterapii. Žádná studie výlučně nehodnotila účinek cvičebního tréninku navíc k optimální terapii PAH.

B. Nastavení zdravotní péče

Nejsilnější podpůrné důkazy pro cvičební trénink jako účinnou terapii PAH pocházejí z jediného centra v Německu, kde již dlouho existují specializované nemocnice pro kardiopulmonální rehabilitaci. Tato zařízení neexistují v mnoha jiných zemích včetně Spojeného království. Není jasné, zda lze tyto výsledky replikovat mimo tuto robustní rehabilitační infrastrukturu. Údaje z jiných center využívajících stávající méně intenzivní ambulantní rehabilitační programy ukazují méně jisté přínosy

C. Mechanické informace

Existují omezené údaje, které by vysvětlily příznivé účinky cvičení na PAH. U PAH existuje řada patofyziologických a patobiologických procesů, které mohou zhoršit odezvu na zátěž. Tyto faktory nebyly studovány ve vztahu k účinku pohybového tréninku. Aby bylo možné co nejlépe předepsat tréninkový program specifický pro PAH, je nezbytné, aby byly plně pochopeny základní mechanismy zlepšení cvičební kapacity; to bude určovat obsah, trvání a intenzitu cvičení. Je pravděpodobné, že ovlivňuje některé nebo všechny níže uvedené faktory:

1. Strukturální a funkční změny periferních svalů

   U idiopatické PAH (IPAH) dochází ke snížení kapilarizace periferního kosterního svalstva, kapacity oxidačních enzymů, posunu vláken typu I do II, vyššímu potenciálu pro anaerobní kapacitu ve srovnání s kapacitou aerobní a snížení funkce a počtu mitochondrií. Důležité je, že tyto změny korelují se zátěžovou kapacitou a jsou nezávislé na závažnosti plicní hemodynamiky, což naznačuje jiný mechanismus než atrofický vliv nízkého srdečního výdeje.

2. Autonomní dysfunkce

   Vyšší klidová srdeční frekvence (HR), snížená obnova srdeční frekvence (HRR), snížená variabilita srdeční frekvence (HRV) a známky změněné citlivosti baroreceptorů (BRS) podporují autonomní dysfunkci u PAH. Tyto nálezy jsou nezávislé na hemodynamické závažnosti, ale korelují s maximálním příjmem kyslíku (VO2).

3. Síla dýchacích svalů

   Inspirační a exspirační svalová síla je u IPAH snížena, nezávisle na hemodynamické závažnosti, což vede ke snížené ventilační kapacitě. Specifický trénink dýchacích svalů se ukázal být důležitou součástí cvičebních programů.

4. Přímý účinek na myokard

   Na zvířecích modelech cvičení snižuje hypertrofii RV a remodelaci plicní arterie, což naznačuje přímý účinek na plicní vaskulaturu a myokard. Cvičební trénink u pacientů se stabilní PH při léčbě zlepšil srdeční index a snížil mPAP. U krys se stabilní monokrotalinem indukovanou PAH měly krysy trénované cvičením zvýšenou hustotu kapilár v kardiomyocytech a zlepšenou vytrvalost při cvičení ve srovnání se sedavými kontrolami.

5. mikro-RNA (miRs)

   Systémové angiogenní defekty přispívají ke vzácnosti mikrocirkulace kosterního svalstva a nesnášenlivosti zátěže, nezávisle na hemodynamické závažnosti. Snížení exprese proangiogenní miR-126 v kosterním svalu lidí s PAH koreluje s hustotou kapilár a vrcholem VO2 a je významně sníženo ve srovnání se zdravými kontrolami. V modelu potkanů ​​PAH snižuje miR126 downregulace kapilární hustotu a to koreluje s cvičební kapacitou. Ve zdraví koreluje změna exprese miR, jako je miR-20a, se změnami ve VO2 po tréninku.

6. Cytokiny

Zánětlivé cytokiny mohou přispívat k proteolýze a poškozovat kontraktilní proteiny zapojené do funkce kosterního svalstva. Cytokiny jako interleukin (IL)-6, IL-8, IP-10 a monokiny indukovaný interferon-y (MIG) jsou v séru pacientů s IPAH zvýšené. U chronické tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH) IP-10 negativně koreluje se srdečním indexem a 6mwd. Při selhání levé komory se cytokiny, jako je TNF-alfa, snižují se zátěžovým tréninkem a korelují se zlepšenou zátěžovou kapacitou.

V současné době ve Spojeném království neexistuje žádný specifický cvičební rehabilitační program pro PAH. Průzkum ochoty pacientů účastnit se programu odrážejícího úspěšný protokol používaný v Německu byl proveden ve Skotském národním centru pro plicní hypertenzi. Bylo kontaktováno 224 pacientů s PAH, kteří odpovídali kritériím zařazení podle Gruniga et al. Na průzkum odpovědělo 43 % (97/224), 61,9 % (60/97) se zajímalo o všechny složky rehabilitačního programu. Dalších 11,3 % (11/97) mělo zájem pouze o ambulantní rehabilitaci. Je vysoce pravděpodobné, že takový program by byl pro populaci PAH přínosem vzhledem k poptávce po něm.

Cíle

1. Ukažte, že cvičební trénink může zvýšit cvičební kapacitu a QOL, pokud je prováděn jako doplněk k optimální léčbě PAH v prostředí Spojeného království.

2. Určete mechanismy omezení cvičení a faktory, které se tréninkem zlepšují, a zhodnoťte:

   i. Srdeční funkce ii. Stavba a funkce periferních svalů iii. Autonomní funkce iv. Síla dýchacích svalů v. Zánětlivé cytokiny a miRNA

Původní hypotéza

1. Cvičení pod dohledem u pacientů se stabilní PAH zlepšuje zátěžovou kapacitu, kvalitu života a ejekční frakci pravé komory. K této změně dochází prostřednictvím zlepšené funkce RV, zvýšené síly a funkce kosterních a dýchacích svalů a je spojena se zlepšením autonomní reakce.
2. Pohybový trénink ovlivňuje kontrolní mechanismy stavby a funkce kosterního svalstva. Zlepšení jsou způsobena změnami v profilu zánětlivých cytokinů a v expresi miR spojených s angiogenezí, myogenezí a zánětem.