O efeito de adicionar treinamento de exercícios à terapia ideal na HAP

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada por aumento da resistência vascular pulmonar (RVP) e elevação da pressão arterial pulmonar (PAP) em repouso, que se eleva acentuadamente no exercício. Tradicionalmente, a limitação do exercício era atribuída ao comprometimento da função do ventrículo direito (VD) e à incapacidade do coração de aumentar o volume sistólico (VS) em resposta ao exercício. A terapia direcionada à doença melhora a VS reduzindo a RVP e, portanto, a pós-carga, sendo a terapia combinada superior a esse respeito. Apesar dos avanços na terapia médica, a maioria dos pacientes permanece sintomática durante o tratamento. A auditoria nacional de PAH do Reino Unido de 2014 demonstra uma taxa de falha de 65% da monoterapia em 2 anos. Essa falta de melhora na tolerância ao exercício sugere que mecanismos adicionais, além do fraco SV, são responsáveis ​​pela limitação do exercício. Há, portanto, a necessidade de novas estratégias de tratamento para melhorar a morbimortalidade na HAP.

Na última década, foi demonstrado que o treinamento físico na HAP pode melhorar a capacidade de exercício e a qualidade de vida (QV). O treinamento físico demonstrou resultar em melhorias mais significativas na capacidade de exercício e na qualidade de vida do que a maioria das terapias farmacológicas, com segurança e economia de saúde tranquilizadoras. Atualmente, a terapia de exercícios não faz parte do tratamento padrão no Reino Unido e em muitos outros países europeus. Existem várias perguntas sem resposta que representam uma barreira para sua implementação generalizada; estes se enquadram em três domínios principais:

A. Relação com terapia medicamentosa

O padrão de tratamento da HAP está caminhando para a terapia combinada. Nos estudos anteriores avaliando o efeito da terapia com exercícios, mais da metade dos pacientes estavam em monoterapia. Nenhum estudo avaliou exclusivamente o efeito do treinamento físico, além da terapia ideal para HAP.

B. Ambiente de cuidados de saúde

A evidência de apoio mais forte para o treinamento de exercícios como uma terapia eficaz na HAP origina-se de um único centro na Alemanha, onde existem hospitais dedicados à reabilitação cardiopulmonar há muito tempo estabelecidos. Essas instalações não existem em muitos outros países, incluindo o Reino Unido. Não está claro se esses resultados podem ser replicados sem essa infraestrutura robusta de reabilitação. Dados de outros centros que utilizam programas de reabilitação ambulatorial existentes e menos intensivos mostram benefícios menos certos

C. Informações mecanísticas

Existem dados limitados para explicar os efeitos benéficos do treinamento físico na HAP. Há uma série de processos fisiopatológicos e patobiológicos na HAP que podem prejudicar a resposta ao exercício. Esses fatores não foram estudados em relação ao efeito do treinamento físico. Para melhor prescrever um programa de treinamento específico para HAP, é essencial que os mecanismos subjacentes à melhoria da capacidade de exercício sejam totalmente compreendidos; isso ditará o conteúdo, duração e intensidade do exercício. É provável que afete alguns ou todos os fatores listados abaixo:

1. Alterações musculares estruturais e funcionais periféricas

   Na HAP idiopática (HAPI), há redução da capilarização do músculo esquelético periférico, capacidade enzimática oxidativa, mudança nas fibras tipo I para II, maior potencial de capacidade anaeróbica em comparação com a capacidade aeróbica e redução da função e do número de mitocôndrias. É importante ressaltar que essas alterações se correlacionam com a capacidade de exercício e são independentes da gravidade da hemodinâmica pulmonar, sugerindo um mecanismo diferente do efeito atrofiante do baixo débito cardíaco.

2. Disfunção autonômica

   Uma frequência cardíaca (FC) de repouso mais elevada, recuperação da frequência cardíaca reduzida (HRR), variabilidade reduzida da frequência cardíaca (HRV) e evidência de alteração da sensibilidade dos barorreceptores (BRS) suportam a disfunção autonómica na HAP. Esses achados são independentes da gravidade hemodinâmica, mas se correlacionam com o pico de consumo de oxigênio (VO2)

3. Força muscular respiratória

   A força muscular inspiratória e expiratória está reduzida na HAPI, independentemente da gravidade hemodinâmica, levando a uma redução da capacidade ventilatória. O treinamento muscular respiratório específico tem se mostrado um componente importante em programas de treinamento físico.

4. Efeito miocárdico direto

   Em modelos animais, o treinamento físico reduz a hipertrofia do VD e o remodelamento da artéria pulmonar, sugerindo um efeito direto na vasculatura pulmonar e no miocárdio. O treinamento físico em pacientes com HP estável em tratamento melhorou o índice cardíaco e reduziu a PAPm. Em ratos com HAP induzida por monocrotalina estável, os ratos treinados em exercício apresentaram densidade capilar aumentada nos cardiomiócitos e resistência ao exercício melhorada em comparação com controles sedentários pareados.

5. Micro-RNAs (miRs)

   Defeitos angiogênicos sistêmicos contribuem para a rarefação da microcirculação do músculo esquelético e intolerância ao exercício, independentemente da gravidade hemodinâmica. A redução na expressão de miR-126 pró-angiogênico no músculo esquelético de humanos com HAP correlaciona-se com a densidade capilar e VO2 máximo e é significativamente reduzida em comparação com controles saudáveis. Em um modelo de rato com HAP, a regulação negativa do miR126 reduz a densidade capilar e isso se correlaciona com a capacidade de exercício. Na saúde, a alteração na expressão de miRs, como miR-20a, correlaciona-se com alterações no VO2 após o treinamento físico.

6. Citocinas

As citocinas inflamatórias podem contribuir para a proteólise e danificar as proteínas contráteis envolvidas na função do músculo esquelético. Citocinas como interleucina (IL)-6, IL-8, IP-10 e interferon-γ (MIG) induzido por monocina estão elevados no soro de pacientes com HAPI. Na hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (HPTEC), o IP-10 correlaciona-se negativamente com o índice cardíaco e 6mwd. Na insuficiência ventricular esquerda, citocinas como o TNF-alfa diminuem com o treinamento físico e se correlacionam com a melhora da capacidade de exercício.

Atualmente, não existe nenhum programa específico de reabilitação de exercícios para HAP no Reino Unido. Uma pesquisa sobre a disposição do paciente em participar de um programa que espelha o protocolo bem-sucedido usado na Alemanha foi realizada no Centro Nacional Escocês de Hipertensão Pulmonar. Foram contatados 224 pacientes com HAP que atenderam aos critérios de inclusão de Grunig et al. 43% (97/224) responderam à pesquisa, 61,9% (60/97) estavam interessados ​​em todos os componentes do programa de reabilitação. Outros 11,3% (11/97) estavam interessados ​​apenas na reabilitação ambulatorial. É altamente provável que tal programa seja benéfico para a população com HAP dada a demanda por ele.

Mira

1. Demonstrar que o treinamento físico pode melhorar a capacidade de exercício e a qualidade de vida quando realizado em adição à terapia ideal para HAP em um ambiente do Reino Unido.

2. Determinar os mecanismos de limitação do exercício e os fatores que melhoram com o treinamento, avaliando:

   eu. Função cardíaca ii. Estrutura e função muscular periférica iii. Função autonômica iv. Força muscular respiratória v. Citocinas inflamatórias e miRNA

hipótese original

1. O treinamento físico supervisionado em pacientes com HAP estável melhora a capacidade de exercício, a qualidade de vida e a fração de ejeção do ventrículo direito. Essa alteração ocorre por meio da melhora da função do VD, aumento da força e função dos músculos esqueléticos e respiratórios e está associada a melhorias na resposta autonômica.
2. O treinamento físico afeta os mecanismos de controle da estrutura e função do músculo esquelético. As melhorias são devidas a alterações no perfil de citocinas inflamatórias e na expressão de miRs associados à angiogênese, miogênese e inflamação.