Effekten av å legge treningstrening til optimal terapi ved PAH

Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) er preget av økt pulmonal vaskulær motstand (PVR) og forhøyet pulmonal arterietrykk (PAP) i hvile, som øker markant ved trening. Tradisjonelt hadde treningsbegrensninger blitt tilskrevet nedsatt funksjon av høyre ventrikkel (RV) og en manglende evne til hjertet til å øke slagvolumet (SV) som svar på trening. Sykdomsmålrettet terapi forbedrer SV ved å redusere PVR og dermed afterload, med kombinasjonsbehandling som er overlegen i denne forbindelse. Til tross for fremskritt innen medisinsk terapi, forblir de fleste pasienter symptomatiske under behandling. Den britiske PAH nasjonale revisjonen i 2014 viser en 65 % feilrate for monoterapi etter 2 år. Denne mangelen på forbedring i treningstoleranse antyder at andre mekanismer enn dårlig SV er ansvarlige for treningsbegrensning. Det er følgelig behov for nye behandlingsstrategier for å forbedre sykelighet og dødelighet ved PAH.

I løpet av det siste tiåret har det blitt påvist at treningstrening i PAH kan forbedre treningskapasiteten og livskvaliteten (QOL). Treningstrening har vist seg å resultere i mer signifikante forbedringer i treningskapasitet og QOL enn de fleste farmakologiske terapier, med betryggende sikkerhets- og helseøkonomi. Foreløpig er ikke treningsterapi en del av standardbehandlingen i Storbritannia og mange andre europeiske land. Det er flere ubesvarte spørsmål som utgjør en barriere for den utbredte implementeringen; disse faller inn i tre hoveddomener:

A. Forholdet til medikamentell behandling

Standarden for PAH-omsorg beveger seg mot kombinasjonsterapi. I de tidligere studiene som vurderer effekten av treningsterapi, har over halvparten av pasientene vært på monoterapi. Ingen studie har utelukkende vurdert effekten av treningstrening i tillegg til optimal PAH-terapi.

B. Helsevesenet

Det sterkeste støttedokumentet for trening som en effektiv terapi ved PAH stammer fra et enkelt senter i Tyskland, hvor det lenge er etablerte, dedikerte hjerte- og lungerehabiliteringssykehus. Disse fasilitetene finnes ikke i mange andre land, inkludert Storbritannia. Det er uklart om disse resultatene kan replikeres uten denne robuste rehabiliteringsinfrastrukturen. Data fra andre sentre som bruker eksisterende, mindre intensive polikliniske rehabiliteringsprogrammer viser mindre sikre fordeler

C. Mekanistisk informasjon

Det finnes begrensede data for å forklare de gunstige effektene av treningstrening i PAH. Det er en rekke patofysiologiske og patobiologiske prosesser i PAH som kan svekke treningsresponsen. Disse faktorene er ikke studert i forhold til effekten av treningstrening. For best mulig å foreskrive et PAH-spesifikt treningsprogram, er det viktig at de underliggende mekanismene for forbedret treningskapasitet er fullt ut forstått; dette vil diktere treningens innhold, varighet og intensitet. Det er sannsynlig at det påvirker noen eller alle faktorene som er oppført nedenfor:

1. Perifere muskel strukturelle og funksjonelle endringer

   Ved idiopatisk PAH (IPAH) er det en reduksjon i perifer skjelettmuskelkapillarisering, oksidativ enzymkapasitet, forskyvning i type I til II fibre, et høyere potensial for anaerob kapasitet sammenlignet med aerob kapasitet og redusert funksjon og antall mitokondrier. Viktigere er at disse endringene korrelerer med treningskapasitet og er uavhengige av alvorlighetsgraden av pulmonal hemodynamikk, noe som tyder på en annen mekanisme enn den atrofierende effekten av lavt hjertevolum.

2. Autonom dysfunksjon

   En høyere hvilepuls (HR), redusert hjertefrekvensgjenoppretting (HRR), redusert HR-variabilitet (HRV) og bevis på endret baroreseptorsensitivitet (BRS) støtter autonom dysfunksjon ved PAH. Disse funnene er uavhengige av hemodynamisk alvorlighetsgrad, men korrelerer med maksimalt oksygenopptak (VO2)

3. Respiratorisk muskelstyrke

   Inspiratorisk og ekspiratorisk muskelstyrke reduseres i IPAH, uavhengig av hemodynamisk alvorlighetsgrad, noe som fører til redusert ventilasjonskapasitet. Spesifikk pustemuskeltrening har vist seg å være en viktig komponent i treningsprogrammer.

4. Direkte myokardeffekt

   I dyremodeller reduserer treningstrening RV-hypertrofi og remodellering av lungearterien, noe som tyder på en direkte effekt på lungevaskulaturen og myokardiet. Treningstrening hos pasienter med stabil PH på behandling forbedret hjerteindeks og redusert mPAP. Hos rotter med stabil monokrotalinindusert PAH, hadde treningstrene rotter økt kapillærtetthet i kardiomyocytter og forbedret treningsutholdenhet sammenlignet med stillesittende matchede kontroller.

5. Mikro-RNA (miRs)

   Systemiske angiogene defekter bidrar til skjelettmuskulatur mikrosirkulasjon sjeldenhet og treningsintoleranse, uavhengig av hemodynamisk alvorlighetsgrad. Reduksjon i uttrykket av pro-angiogen miR-126 i skjelettmuskulaturen til mennesker med PAH korrelerer med kapillærtetthet og topp VO2 og er betydelig redusert sammenlignet med friske kontroller. I en PAH-rottemodell reduserer miR126 nedregulering kapillærtettheten og dette korrelerer med treningskapasiteten. I helse korrelerer endring i uttrykk for miRs som miR-20a med endringer i VO2 etter treningstrening.

6. Cytokiner

Inflammatoriske cytokiner kan bidra til proteolyse og skade kontraktile proteiner involvert i skjelettmuskelfunksjon. Cytokiner som interleukin (IL)-6, IL-8, IP-10 og monokinindusert interferon-y (MIG) er forhøyet i serumet til IPAH-pasienter. Ved kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (CTEPH) korrelerer IP-10 negativt med hjerteindeks og 6mwd. Ved venstre ventrikkelsvikt reduseres cytokiner som TNF-alfa med treningstrening og korrelerer med forbedret treningskapasitet.

For tiden eksisterer det ikke noe PAH-spesifikt treningsrehabiliteringsprogram i Storbritannia. En undersøkelse av pasientens vilje til å delta i et program som gjenspeiler den vellykkede protokollen brukt i Tyskland ble utført ved Scottish National Center for Pulmonary Hypertension. 224 pasienter med PAH som matchet inklusjonskriteriene til Grunig et al ble kontaktet. 43 % (97/224) svarte på undersøkelsen, 61,9 % (60/97) var interessert i alle komponenter i rehabiliteringsprogrammet. Ytterligere 11,3 % (11/97) var kun interessert i poliklinisk rehabilitering. Det er høyst sannsynlig at et slikt program vil være til nytte for PAH-befolkningen gitt etterspørselen etter det.

Mål

1. Vis at treningstrening kan forbedre treningskapasiteten og QOL når den utføres i tillegg til optimal terapi i PAH i en britisk setting.

2. Bestem mekanismene for treningsbegrensning og faktorene som forbedres med trening, vurder:

   Jeg. Hjertefunksjon ii. Perifer muskelstruktur og funksjon iii. Autonom funksjon iv. Respiratorisk muskelstyrke v. Inflammatoriske cytokiner og miRNA

Opprinnelig hypotese

1. Overvåket treningstrening hos pasienter med stabil PAH forbedrer treningskapasitet, livskvalitet og høyre ventrikkel ejeksjonsfraksjon. Denne endringen skjer gjennom forbedret RV-funksjon, forbedret skjelett- og respirasjonsmuskelstyrke og funksjon og er assosiert med forbedringer i autonom respons.
2. Treningstrening påvirker kontrollmekanismene for skjelettmuskelstruktur og funksjon. Forbedringer skyldes endringer i den inflammatoriske cytokinprofilen og i uttrykk for miRs assosiert med angiogenese, myogenese og betennelse.