Het effect van het toevoegen van oefentraining aan optimale therapie bij PAH

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) wordt gekenmerkt door verhoogde pulmonale vasculaire weerstand (PVR) en verhoging van de pulmonale arteriële druk (PAP) in rust, die aanzienlijk stijgt bij inspanning. Traditioneel werd inspanningsbeperking toegeschreven aan een verminderde rechterventrikelfunctie (RV) en een onvermogen van het hart om het slagvolume (SV) te verhogen als reactie op inspanning. Op ziekte gerichte therapie verbetert SV door PVR en dus afterload te verminderen, waarbij combinatietherapie in dit opzicht superieur is. Ondanks de vooruitgang in de medische therapie blijven de meeste patiënten symptomatisch tijdens de behandeling. De nationale PAH-audit van 2014 in het VK toont een faalpercentage van 65% van monotherapie na 2 jaar. Dit gebrek aan verbetering in inspanningstolerantie suggereert dat andere mechanismen dan slechte SV verantwoordelijk zijn voor inspanningsbeperking. Er is daarom behoefte aan nieuwe behandelstrategieën om de morbiditeit en mortaliteit bij PAH te verbeteren.

In de afgelopen tien jaar is aangetoond dat oefentraining bij PAH de inspanningscapaciteit en kwaliteit van leven (QOL) kan verbeteren. Het is aangetoond dat oefentraining resulteert in significantere verbeteringen in inspanningscapaciteit en QOL dan de meeste farmacologische therapieën, met geruststellende veiligheid en gezondheidseconomie. Momenteel maakt oefentherapie geen deel uit van de standaardzorg in het VK en veel andere Europese landen. Er zijn verschillende onbeantwoorde vragen die een belemmering vormen voor de wijdverbreide implementatie ervan; deze vallen uiteen in drie hoofddomeinen:

A. Relatie met medicamenteuze behandeling

De standaard van de PAK-zorg gaat richting combinatietherapie. In de eerdere onderzoeken naar het effect van oefentherapie heeft meer dan de helft van de patiënten monotherapie gehad. Geen enkele studie heeft exclusief het effect van bewegingstraining naast optimale PAH-therapie beoordeeld.

B. Gezondheidszorgomgeving

Het sterkste ondersteunende bewijs voor oefentraining als een effectieve therapie bij PAH is afkomstig van één enkel centrum in Duitsland, waar al lang gevestigde, toegewijde cardiopulmonale revalidatieziekenhuizen zijn. Deze faciliteiten bestaan ​​niet in veel andere landen, waaronder het VK. Het is onduidelijk of deze resultaten kunnen worden gerepliceerd buiten deze robuuste revalidatie-infrastructuur. Gegevens van andere centra die bestaande, minder intensieve poliklinische revalidatieprogramma's gebruiken, laten minder zekere voordelen zien

C. Mechanistische informatie

Er zijn beperkte gegevens om de gunstige effecten van lichaamsbeweging bij PAH te verklaren. Er zijn een aantal pathofysiologische en pathobiologische processen bij PAH die de inspanningsrespons kunnen aantasten. Deze factoren zijn niet onderzocht in relatie tot het effect van bewegingstraining. Om een ​​PAH-specifiek trainingsprogramma zo goed mogelijk voor te schrijven, is het essentieel dat de onderliggende mechanismen van verbeterde inspanningscapaciteit volledig worden begrepen; dit bepaalt de inhoud, duur en intensiteit van de oefening. Het is waarschijnlijk dat het enkele of alle van de onderstaande factoren beïnvloedt:

1. Perifere spier structurele en functionele veranderingen

   Bij idiopathische PAH (IPAH) is er een vermindering van de perifere skeletspiercapillarisatie, oxidatieve enzymcapaciteit, verschuiving in type I- naar II-vezels, een hoger potentieel voor anaerobe capaciteit in vergelijking met aerobe capaciteit en verminderde functie en aantallen mitochondriën. Belangrijk is dat deze veranderingen correleren met het inspanningsvermogen en onafhankelijk zijn van de ernst van de pulmonale hemodynamiek, wat een ander mechanisme suggereert dan het atrofiërende effect van een laag hartminuutvolume.

2. Autonome disfunctie

   Een hogere rusthartslag (HR), verminderd hartslagherstel (HRR), verminderde HR-variabiliteit (HRV) en bewijs van veranderde baroreceptorgevoeligheid (BRS) ondersteunen autonome disfunctie bij PAH. Deze bevindingen zijn onafhankelijk van de hemodynamische ernst, maar correleren met de maximale zuurstofopname (VO2)

3. Ademhalingsspierkracht

   De inspiratoire en expiratoire spierkracht is verminderd bij IPAH, onafhankelijk van de hemodynamische ernst, wat leidt tot een verminderde ventilatoire capaciteit. Er is aangetoond dat specifieke ademhalingsspiertraining een belangrijk onderdeel is van oefentrainingsprogramma's.

4. Direct myocardiaal effect

   In diermodellen vermindert oefentraining RV-hypertrofie en remodellering van de longslagader, wat een direct effect op het longvasculatuur en het myocardium suggereert. Oefentraining bij patiënten met een stabiele PH verbeterde tijdens de behandeling de cardiale index en verminderde mPAP. Bij ratten met stabiele door monocrotaline geïnduceerde PAH hadden getrainde ratten een verhoogde capillaire dichtheid in cardiomyocyten en verbeterd uithoudingsvermogen vergeleken met sedentaire gematchte controles.

5. Micro-RNA's (miR's)

   Systemische angiogene defecten dragen bij tot verdunning van de microcirculatie van skeletspieren en inspanningsintolerantie, onafhankelijk van de hemodynamische ernst. Vermindering van de expressie van pro-angiogene miR-126 in de skeletspier van mensen met PAH correleert met capillaire dichtheid en piek-VO2 en is aanzienlijk verminderd in vergelijking met gezonde controles. In een PAH-rattenmodel vermindert miR126-neerwaartse regulatie de capillaire dichtheid en dit correleert met inspanningscapaciteit. Bij gezondheid correleren verandering in expressie van miR's zoals miR-20a met veranderingen in VO2 na inspanningstraining.

6. Cytokinen

Inflammatoire cytokines kunnen bijdragen aan proteolyse en contractiele eiwitten die betrokken zijn bij de skeletspierfunctie beschadigen. Cytokines zoals interleukine (IL)-6, IL-8, IP-10 en monokine-geïnduceerd interferon-γ (MIG) zijn verhoogd in het serum van IPAH-patiënten. Bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) correleert IP-10 negatief met cardiale index en 6mwd. Bij linkerventrikelfalen nemen cytokinen zoals TNF-alfa af met inspanningstraining en correleren ze met verbeterde inspanningscapaciteit.

Momenteel bestaat er geen PAH-specifiek oefenrevalidatieprogramma in het VK. Een onderzoek naar de bereidheid van patiënten om deel te nemen aan een programma dat het succesvolle protocol weerspiegelt dat in Duitsland wordt gebruikt, werd uitgevoerd in het Scottish National Centre for Pulmonary Hypertension. Er werd contact opgenomen met 224 patiënten met PAH die voldeden aan de inclusiecriteria van Grunig et al. 43% (97/224) reageerde op de enquête, 61,9% (60/97) was geïnteresseerd in alle onderdelen van het revalidatieprogramma. Nog eens 11,3% (11/97) was alleen geïnteresseerd in poliklinische revalidatie. Het is zeer waarschijnlijk dat een dergelijk programma de PAK-bevolking ten goede zou komen, gezien de vraag ernaar.

Doelstellingen

1. Demonstreer dat oefentraining de inspanningscapaciteit en kwaliteit van leven kan verbeteren wanneer deze wordt uitgevoerd naast optimale therapie bij PAH in een Britse setting.

2. Bepaal de mechanismen van inspanningsbeperking en de factoren die verbeteren met training, waarbij u beoordeelt:

   i. Hartfunctie ii. Perifere spierstructuur en -functie iii. Autonome functie iv. Ademhalingsspierkracht v. Inflammatoire cytokines en miRNA

Oorspronkelijke hypothese

1. Gesuperviseerde oefentraining bij patiënten met stabiele PAH verbetert het inspanningsvermogen, de kwaliteit van leven en de rechterventrikelejectiefractie. Deze verandering vindt plaats door verbeterde RV-functie, verbeterde skelet- en ademhalingsspierkracht en -functie en wordt geassocieerd met verbeteringen in autonome respons.
2. Oefentraining beïnvloedt de controlemechanismen voor de structuur en functie van de skeletspieren. Verbeteringen zijn het gevolg van veranderingen in het inflammatoire cytokineprofiel en in de expressie van miR's geassocieerd met angiogenese, myogenese en ontsteking.