Die Wirkung des Hinzufügens von Bewegungstraining zur optimalen Therapie bei PAH

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist gekennzeichnet durch einen erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) und eine Erhöhung des pulmonalen arteriellen Drucks (PAP) im Ruhezustand, der bei Belastung deutlich ansteigt. Üblicherweise wurde eine Einschränkung der körperlichen Belastung einer beeinträchtigten rechtsventrikulären (RV) Funktion und einer Unfähigkeit des Herzens zugeschrieben, das Schlagvolumen (SV) als Reaktion auf Belastung zu erhöhen. Die krankheitsgerichtete Therapie verbessert die SV, indem sie den PVR und damit die Nachlast reduziert, wobei die Kombinationstherapie in dieser Hinsicht überlegen ist. Trotz Fortschritten in der medizinischen Therapie bleiben die meisten Patienten während der Behandlung symptomatisch. Das nationale PAH-Audit 2014 im Vereinigten Königreich zeigt eine Versagensrate von 65 % der Monotherapie nach 2 Jahren. Dieser Mangel an Verbesserung der Belastungstoleranz deutet darauf hin, dass andere Mechanismen als ein schlechter SV für die Belastungsbegrenzung verantwortlich sind. Folglich besteht ein Bedarf an neuen Behandlungsstrategien zur Verbesserung der Morbidität und Mortalität bei PAH.

In den letzten zehn Jahren wurde gezeigt, dass körperliches Training bei PAH die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität (QOL) verbessern kann. Es hat sich gezeigt, dass körperliches Training zu signifikanteren Verbesserungen der körperlichen Leistungsfähigkeit und QOL führt als die meisten pharmakologischen Therapien, mit beruhigender Sicherheit und Gesundheitsökonomie. Gegenwärtig gehört die Bewegungstherapie in Großbritannien und vielen anderen europäischen Ländern nicht zur Standardversorgung. Es gibt mehrere unbeantwortete Fragen, die einer weit verbreiteten Umsetzung im Wege stehen; diese fallen in drei Hauptbereiche:

A. Beziehung zur medikamentösen Therapie

Der Standard der PAH-Versorgung bewegt sich in Richtung Kombinationstherapie. In den früheren Studien zur Bewertung der Wirkung der Bewegungstherapie wurde mehr als die Hälfte der Patienten mit einer Monotherapie behandelt. Keine Studie hat ausschließlich die Wirkung von Bewegungstraining zusätzlich zu einer optimalen PAH-Therapie untersucht.

B. Gesundheitsversorgung

Die stärkste unterstützende Evidenz für Bewegungstraining als wirksame Therapie bei PAH stammt von einem einzigen Zentrum in Deutschland, wo es seit langem etablierte, spezialisierte kardiopulmonale Rehabilitationskliniken gibt. Diese Einrichtungen gibt es in vielen anderen Ländern, einschließlich Großbritannien, nicht. Es ist unklar, ob diese Ergebnisse außerhalb dieser robusten Rehabilitationsinfrastruktur repliziert werden können. Daten aus anderen Zentren, die bestehende, weniger intensive ambulante Rehabilitationsprogramme nutzen, zeigen weniger sichere Vorteile

C. Mechanistische Informationen

Es liegen nur begrenzte Daten vor, um die vorteilhaften Wirkungen von körperlichem Training bei PAH zu erklären. Es gibt eine Reihe von pathophysiologischen und pathobiologischen Prozessen bei PAH, die die Belastungsreaktion beeinträchtigen können. Diese Faktoren wurden nicht in Bezug auf die Wirkung von Bewegungstraining untersucht. Um ein PAH-spezifisches Trainingsprogramm optimal verschreiben zu können, ist es wichtig, dass die zugrunde liegenden Mechanismen einer verbesserten körperlichen Leistungsfähigkeit vollständig verstanden werden; Dies bestimmt den Inhalt, die Dauer und die Intensität der Übung. Es ist wahrscheinlich, dass es einige oder alle der unten aufgeführten Faktoren beeinflusst:

1. Strukturelle und funktionelle Veränderungen der peripheren Muskulatur

   Bei idiopathischer PAH (IPAH) kommt es zu einer Verringerung der Kapillarisierung der peripheren Skelettmuskulatur, der oxidativen Enzymkapazität, der Verschiebung von Typ-I- zu -II-Fasern, einem höheren Potenzial für anaerobe Kapazität im Vergleich zur aeroben Kapazität und einer verringerten Funktion und Anzahl von Mitochondrien. Wichtig ist, dass diese Veränderungen mit der Belastungsfähigkeit korrelieren und unabhängig von der Schwere der pulmonalen Hämodynamik sind, was auf einen anderen Mechanismus als den atrophierenden Effekt eines niedrigen Herzzeitvolumens hindeutet.

2. Autonome Dysfunktion

   Eine höhere Ruheherzfrequenz (HR), eine reduzierte Herzfrequenzerholung (HRR), eine reduzierte HR-Variabilität (HRV) und Hinweise auf eine veränderte Barorezeptorempfindlichkeit (BRS) unterstützen die autonome Dysfunktion bei PAH. Diese Befunde sind unabhängig vom hämodynamischen Schweregrad, korrelieren jedoch mit der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2)

3. Stärke der Atemmuskulatur

   Unabhängig vom hämodynamischen Schweregrad sind die inspiratorische und exspiratorische Muskelkraft bei IPAH reduziert, was zu einer reduzierten Beatmungskapazität führt. Das gezielte Training der Atemmuskulatur hat sich als wichtiger Bestandteil von Bewegungstrainingsprogrammen erwiesen.

4. Direkte myokardiale Wirkung

   In Tiermodellen reduziert körperliches Training die RV-Hypertrophie und den Umbau der Lungenarterie, was auf eine direkte Wirkung auf die Lungengefäße und das Myokard hindeutet. Bewegungstraining bei Patienten mit stabilem PH unter Behandlung mit verbessertem Herzindex und reduziertem mPAP. Bei Ratten mit stabiler, durch Monocrotalin induzierter PAH wiesen belastungstrainierte Ratten eine erhöhte Kapillardichte in Kardiomyozyten und eine verbesserte Belastungsausdauer im Vergleich zu sesshaften, passenden Kontrollen auf.

5. Mikro-RNAs (miRs)

   Systemische angiogenische Defekte tragen unabhängig vom hämodynamischen Schweregrad zur Verdünnung der Mikrozirkulation der Skelettmuskulatur und zur Belastungsintoleranz bei. Die Reduktion der Expression von pro-angiogenetischem miR-126 im Skelettmuskel von Menschen mit PAH korreliert mit Kapillardichte und Spitzen-VO2 und ist im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant reduziert. In einem PAH-Rattenmodell reduziert die Herunterregulierung von miR126 die Kapillardichte und dies korreliert mit der körperlichen Leistungsfähigkeit. Im Gesundheitsbereich korrelieren Änderungen in der Expression von miRs wie miR-20a mit Änderungen der VO2 nach dem Training.

6. Zytokine

Entzündungszytokine können zur Proteolyse beitragen und kontraktile Proteine ​​schädigen, die an der Skelettmuskelfunktion beteiligt sind. Zytokine wie Interleukin (IL)-6, IL-8, IP-10 und Monokin-induziertes Interferon-γ (MIG) sind im Serum von IPAH-Patienten erhöht. Bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) korreliert IP-10 negativ mit dem Herzindex und 6mwd. Bei linksventrikulärer Insuffizienz verringern sich Zytokine wie TNF-alpha durch körperliches Training und korrelieren mit einer verbesserten körperlichen Leistungsfähigkeit.

Derzeit gibt es im Vereinigten Königreich kein PAH-spezifisches Bewegungsrehabilitationsprogramm. Am Scottish National Centre for Pulmonary Hypertension wurde eine Umfrage zur Bereitschaft der Patienten zur Teilnahme an einem Programm durchgeführt, das das in Deutschland verwendete erfolgreiche Protokoll widerspiegelt. 224 Patienten mit PAH, die die Einschlusskriterien von Grunig et al. erfüllten, wurden kontaktiert. 43 % (97/224) antworteten auf die Umfrage, 61,9 % (60/97) interessierten sich für alle Komponenten des Rehabilitationsprogramms. Weitere 11,3 % (11/97) interessierten sich ausschließlich für eine ambulante Rehabilitation. Es ist sehr wahrscheinlich, dass ein solches Programm angesichts der Nachfrage danach für die PAH-Bevölkerung von Nutzen wäre.

Ziele

1. Demonstrieren Sie, dass körperliches Training die körperliche Leistungsfähigkeit und QOL verbessern kann, wenn es zusätzlich zu einer optimalen Therapie bei PAH in einem britischen Umfeld durchgeführt wird.

2. Bestimmen Sie die Mechanismen der Trainingseinschränkung und die Faktoren, die sich mit dem Training verbessern, und bewerten Sie:

   ich. Herzfunktion ii. Struktur und Funktion der peripheren Muskulatur iii. Autonome Funktion iv. Atemmuskelkraft v. Entzündungszytokine und miRNA

Ursprüngliche Hypothese

1. Betreutes körperliches Training bei Patienten mit stabiler PAH verbessert die körperliche Leistungsfähigkeit, die Lebensqualität und die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion. Diese Veränderung tritt durch verbesserte RV-Funktion, verbesserte Stärke und Funktion der Skelett- und Atemmuskulatur auf und ist mit Verbesserungen der autonomen Reaktion verbunden.
2. Bewegungstraining beeinflusst die Kontrollmechanismen für die Struktur und Funktion der Skelettmuskulatur. Verbesserungen sind auf Veränderungen im entzündlichen Zytokinprofil und in der Expression von miRs im Zusammenhang mit Angiogenese, Myogenese und Entzündung zurückzuführen.