Wpływ dodania ćwiczeń fizycznych do optymalnej terapii PAH

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) charakteryzuje się zwiększonym naczyniowym oporem płucnym (PVR) i podwyższonym ciśnieniem w tętnicy płucnej (PAP) w spoczynku, które znacznie wzrasta podczas wysiłku. Tradycyjnie ograniczenie wysiłku przypisywano zaburzonej funkcji prawej komory (RV) i niezdolności serca do zwiększenia objętości wyrzutowej (SV) w odpowiedzi na wysiłek fizyczny. Terapia ukierunkowana na chorobę poprawia SV poprzez zmniejszenie PVR, a tym samym obciążenia następczego, przy czym terapia skojarzona jest pod tym względem lepsza. Pomimo postępów w leczeniu zachowawczym, większość pacjentów pozostaje objawowa podczas leczenia. Krajowy audyt PAH w Wielkiej Brytanii z 2014 r. wykazał 65% wskaźnik niepowodzeń monoterapii po 2 latach. Ten brak poprawy tolerancji wysiłku sugeruje dodatkowe mechanizmy inne niż słaba SV, które są odpowiedzialne za ograniczenie wysiłku. W związku z tym istnieje potrzeba opracowania nowych strategii leczenia w celu poprawy chorobowości i śmiertelności w PAH.

W ciągu ostatniej dekady wykazano, że trening fizyczny w PAH może poprawić wydolność wysiłkową i jakość życia (QOL). Wykazano, że trening fizyczny skutkuje bardziej znaczącą poprawą wydolności wysiłkowej i QOL niż większość terapii farmakologicznych, przy uspokajającym bezpieczeństwie i ekonomice zdrowia. Obecnie terapia ruchowa nie jest częścią standardowej opieki w Wielkiej Brytanii i wielu innych krajach europejskich. Istnieje kilka pytań bez odpowiedzi, które stanowią przeszkodę w jego powszechnym wdrażaniu; te dzielą się na trzy główne domeny:

A. Związek z terapią lekową

Standard opieki nad PAH przesuwa się w kierunku terapii skojarzonej. We wcześniejszych badaniach oceniających efekt terapii ruchowej ponad połowa pacjentów stosowała monoterapię. Żadne badanie nie oceniało wyłącznie wpływu treningu fizycznego oprócz optymalnej terapii PAH.

B. Otoczenie opieki zdrowotnej

Najmocniejsze dowody potwierdzające, że trening fizyczny jest skuteczną terapią PAH, pochodzą z jednego ośrodka w Niemczech, gdzie istnieją od dawna wyspecjalizowane szpitale rehabilitacji krążeniowo-oddechowej. Obiekty te nie istnieją w wielu innych krajach, w tym w Wielkiej Brytanii. Nie jest jasne, czy wyniki te można powtórzyć bez tej solidnej infrastruktury rehabilitacyjnej. Dane z innych ośrodków korzystających z istniejących, mniej intensywnych programów rehabilitacji ambulatoryjnej wykazują mniej pewne korzyści

C. Informacje mechanistyczne

Istnieją ograniczone dane wyjaśniające korzystne skutki treningu fizycznego w PAH. Istnieje szereg procesów patofizjologicznych i patofizjologicznych w PAH, które mogą upośledzać reakcję na wysiłek. Czynników tych nie badano w odniesieniu do wpływu treningu fizycznego. Aby jak najlepiej przepisać program treningowy specyficzny dla PAH, konieczne jest pełne zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw poprawy wydolności wysiłkowej; będzie to dyktować treść, czas trwania i intensywność ćwiczeń. Jest prawdopodobne, że wpływa na niektóre lub wszystkie czynniki wymienione poniżej:

1. Zmiany strukturalne i funkcjonalne mięśni obwodowych

   W idiopatycznym PAH (IPAH) dochodzi do zmniejszenia kapilaryzacji obwodowych mięśni szkieletowych, wydolności enzymów oksydacyjnych, przesunięcia włókien typu I do II, wyższego potencjału wydolności beztlenowej w porównaniu z wydolnością tlenową oraz zmniejszonej funkcji i liczby mitochondriów. Co ważne, zmiany te korelują z wydolnością wysiłkową i są niezależne od nasilenia hemodynamiki płucnej, co sugeruje mechanizm inny niż atroficzny wpływ niskiego rzutu serca.

2. Dysfunkcja autonomiczna

   Wyższa częstość akcji serca w spoczynku (HR), zmniejszony powrót do normalnego rytmu serca (HRR), zmniejszona zmienność HR (HRV) i dowody na zmienioną wrażliwość baroreceptorów (BRS) przemawiają za dysfunkcją układu autonomicznego w PAH. Wyniki te są niezależne od ciężkości hemodynamicznej, ale korelują ze szczytowym poborem tlenu (VO2)

3. Siła mięśni oddechowych

   Siła mięśni wdechowych i wydechowych w IPAH jest zmniejszona, niezależnie od ciężkości hemodynamicznej, co prowadzi do zmniejszenia wydolności oddechowej. Wykazano, że specyficzny trening mięśni oddechowych jest ważnym elementem programów ćwiczeń fizycznych.

4. Bezpośredni wpływ na mięsień sercowy

   W modelach zwierzęcych trening fizyczny zmniejsza przerost RV i przebudowę tętnicy płucnej, co sugeruje bezpośredni wpływ na układ naczyniowy płuc i mięsień sercowy. Trening fizyczny u pacjentów ze stabilnym PH podczas leczenia poprawił wskaźnik sercowy i obniżył mPAP. U szczurów ze stabilnym PAH indukowanym monokrotaliną, wytrenowane szczury miały zwiększoną gęstość naczyń włosowatych w kardiomiocytach i lepszą wytrzymałość wysiłkową w porównaniu z osobami kontrolnymi prowadzącymi siedzący tryb życia.

5. Mikro-RNA (miR)

   Ogólnoustrojowe defekty angiogenne przyczyniają się do rozrzedzenia mikrokrążenia w mięśniach szkieletowych i nietolerancji wysiłku, niezależnie od ciężkości hemodynamicznej. Zmniejszenie ekspresji proangiogennego miR-126 w mięśniach szkieletowych ludzi z PAH koreluje z gęstością naczyń włosowatych i szczytowym VO2 i jest znacznie zmniejszone w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. W szczurzym modelu PAH regulacja w dół miR126 zmniejsza gęstość naczyń włosowatych, co koreluje z wydolnością wysiłkową. W zdrowiu zmiana ekspresji miR, takich jak miR-20a, koreluje ze zmianami VO2 po treningu fizycznym.

6. Cytokiny

Cytokiny zapalne mogą przyczyniać się do proteolizy i uszkadzać białka kurczliwe zaangażowane w funkcję mięśni szkieletowych. Cytokiny, takie jak interleukina (IL)-6, IL-8, IP-10 i indukowany przez monokiny interferon-γ (MIG) są podwyższone w surowicy pacjentów z IPAH. W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym (CTEPH) IP-10 koreluje ujemnie z indeksem sercowym i 6mwd. W niewydolności lewej komory cytokiny, takie jak TNF-alfa, zmniejszają się wraz z treningiem fizycznym i korelują z poprawą wydolności wysiłkowej.

Obecnie w Wielkiej Brytanii nie istnieje żaden program rehabilitacji wysiłkowej PAH. Badanie chęci pacjentów do udziału w programie odzwierciedlającym skuteczny protokół stosowany w Niemczech przeprowadzono w Szkockim Narodowym Centrum Nadciśnienia Płucnego. Skontaktowano się z 224 pacjentami z PAH, którzy spełniali kryteria włączenia określone przez Gruniga i wsp. Na ankietę odpowiedziało 43% (97/224), 61,9% (60/97) było zainteresowanych wszystkimi elementami programu rehabilitacji. Dalsze 11,3% (11/97) było zainteresowanych wyłącznie rehabilitacją ambulatoryjną. Jest wysoce prawdopodobne, że taki program byłby korzystny dla populacji PAH, biorąc pod uwagę zapotrzebowanie na niego.

Celuje

1. Wykazać, że ćwiczenia fizyczne mogą poprawić wydolność wysiłkową i QOL, jeśli zostaną podjęte jako uzupełnienie optymalnej terapii PAH w Wielkiej Brytanii.

2. Określ mechanizmy ograniczenia wysiłku i czynniki poprawiające się wraz z treningiem, oceniając:

   I. Czynność serca ii. Struktura i funkcja mięśni obwodowych iii. Funkcja autonomiczna iv. Siła mięśni oddechowych a cytokiny zapalne i miRNA

Oryginalna hipoteza

1. Nadzorowany trening wysiłkowy u pacjentów ze stabilnym PAH poprawia wydolność wysiłkową, jakość życia i frakcję wyrzutową prawej komory. Ta zmiana następuje poprzez poprawę funkcji RV, zwiększenie siły i funkcji mięśni szkieletowych i oddechowych oraz wiąże się z poprawą odpowiedzi autonomicznej.
2. Trening fizyczny wpływa na mechanizmy kontrolne struktury i funkcji mięśni szkieletowych. Ulepszenia wynikają ze zmian w profilu cytokin zapalnych i ekspresji miR związanych z angiogenezą, miogenezą i stanem zapalnym.