Harjoitusharjoittelun lisäämisen vaikutus optimaaliseen terapiaan PAH:ssa

Keuhkoverenpainetaudille (PAH) on ominaista lisääntynyt keuhkoverisuonivastus (PVR) ja keuhkovaltimon paineen (PAP) kohoaminen levossa, mikä kohoaa huomattavasti rasituksessa. Perinteisesti harjoituksen rajoituksen on katsottu johtuvan heikentyneestä oikean kammion (RV) toiminnasta ja sydämen kyvyttömyydestä lisätä aivohalvaustilavuutta (SV) vasteena harjoitukselle. Tautiin kohdennettu hoito parantaa SV:tä vähentämällä PVR:ää ja siten jälkikuormitusta, ja yhdistelmähoito on tässä suhteessa parempi. Lääkehoidon edistymisestä huolimatta useimmat potilaat ovat edelleen oireettomia. Yhdistyneen kuningaskunnan vuoden 2014 PAH-kansallinen tarkastus osoittaa, että monoterapian epäonnistumisaste oli 65 % kahden vuoden jälkeen. Tämä harjoituksen sietokyvyn paranemisen puute viittaa siihen, että muut mekanismit kuin huono SV ovat vastuussa harjoituksen rajoittamisesta. Tästä syystä tarvitaan uusia hoitostrategioita PAH-sairastuvuuden ja -kuolleisuuden parantamiseksi.

Viime vuosikymmenen aikana on osoitettu, että PAH-harjoittelu voi parantaa kuntoilukykyä ja elämänlaatua (QOL). Harjoitusharjoittelun on osoitettu parantavan harjoittelukykyä ja elämänlaatua huomattavasti enemmän kuin useimmat farmakologiset hoidot, ja turvallisuuden ja terveyden taloudellinen tilanne on vakuuttava. Tällä hetkellä liikuntaterapia ei ole osa tavanomaista hoitoa Isossa-Britanniassa ja monissa muissa Euroopan maissa. On olemassa useita vastaamattomia kysymyksiä, jotka estävät sen laajan täytäntöönpanon; nämä jakautuvat kolmeen pääalueeseen:

A. Suhde lääkehoitoon

PAH-hoidon standardi on siirtymässä kohti yhdistelmähoitoa. Aiemmissa liikuntahoidon vaikutusta arvioinneissa tutkimuksissa yli puolet potilaista on ollut monoterapiassa. Mikään tutkimus ei ole arvioinut yksinomaan harjoittelun vaikutuksia optimaalisen PAH-hoidon lisäksi.

B. Terveydenhuollon asetukset

Vahvin todiste liikuntaharjoittelusta tehokkaana PAH-hoitona on peräisin yhdestä Saksan keskuksesta, jossa on pitkään vakiintuneita sydän- ja keuhkojen kuntoutussairaaloita. Näitä palveluita ei ole monissa muissa maissa, mukaan lukien Yhdistyneessä kuningaskunnassa. On epäselvää, voidaanko nämä tulokset toistaa tämän vankan kunnostusinfrastruktuurin ulkopuolelle. Muiden olemassa olevia, vähemmän intensiivisiä avohoitokuntoutusohjelmia hyödyntävien keskusten tiedot osoittavat vähemmän varmoja etuja

C. Mekaaniset tiedot

Harjoittelun myönteisiä vaikutuksia PAH:ssa on vain vähän tietoa. PAH:ssa on useita patofysiologisia ja patobiologisia prosesseja, jotka voivat heikentää rasitusvastetta. Näitä tekijöitä ei ole tutkittu liikuntaharjoittelun vaikutuksen suhteen. PAH-kohtaisen harjoitusohjelman määrittelemiseksi on olennaista, että parantuneen harjoittelukyvyn taustalla olevat mekanismit ymmärretään täysin. tämä sanelee harjoituksen sisällön, keston ja intensiteetin. On todennäköistä, että se vaikuttaa joihinkin tai kaikkiin alla luetelluista tekijöistä:

1. Perifeeristen lihasten rakenteelliset ja toiminnalliset muutokset

   Idiopaattisessa PAH:ssa (IPAH) perifeeristen luustolihasten kapillaarisaatio, oksidatiivisten entsyymien kapasiteetti vähenee, tyypin I kuitujen siirtyminen II:ksi, anaerobinen kapasiteetti on suurempi kuin aerobinen kapasiteetti, ja mitokondrioiden toiminta ja määrä vähenevät. Tärkeää on, että nämä muutokset korreloivat harjoituskapasiteetin kanssa ja ovat riippumattomia keuhkojen hemodynamiikan vakavuudesta, mikä viittaa muuhun mekanismiin kuin alhaisen sydämen minuuttimäärän surkastuvaan vaikutukseen.

2. Autonominen toimintahäiriö

   Korkeampi leposyke (HR), hidastunut sykkeen palautuminen (HRR), vähentynyt sykkeen vaihtelu (HRV) ja todisteet muuttuneesta baroreseptorin herkkyydestä (BRS) tukevat autonomista toimintahäiriötä PAH:ssa. Nämä löydökset ovat riippumattomia hemodynaamisen vakavuudesta, mutta korreloivat huippuhapenoton (VO2) kanssa.

3. Hengityslihasten voima

   Sisään- ja uloshengityslihasten voima heikkenee IPAH:ssa hemodynaamisen vaikeusasteesta riippumatta, mikä johtaa heikentyneeseen hengityskapasiteettiin. Erityisen hengityslihasten harjoittelun on osoitettu olevan tärkeä osa harjoitusohjelmia.

4. Suora sydänlihasvaikutus

   Eläinmalleissa harjoittelu vähentää RV-hypertrofiaa ja keuhkovaltimon uudelleenmuotoilua, mikä viittaa suoraan vaikutukseen keuhkojen verisuonistoon ja sydänlihakseen. Liikuntaharjoittelu potilailla, joilla oli vakaa PH hoidossa, paransi sydänindeksiä ja pienensi mPAP:ia. Rotilla, joilla oli stabiili monokrotaliinin indusoima PAH, harjoittetuilla rotilla oli lisääntynyt kapillaaritiheys sydänlihassoluissa ja parantunut harjoituksen kestävyys verrattuna istuvaan, yhteensopiviin kontrolleihin.

5. Mikro-RNA:t (miR:t)

   Systeemiset angiogeeniset viat vaikuttavat luustolihasten mikroverenkierron heikkenemiseen ja liikunta-intoleranssiin hemodynaamisen vakavuudesta riippumatta. Pro-angiogeenisen miR-126:n ilmentymisen väheneminen PAH-potilaiden luustolihaksissa korreloi kapillaaritiheyden ja VO2-huippujen kanssa ja on merkittävästi pienempi verrattuna terveisiin kontrolleihin. PAH-rottamallissa miR126:n alassäätö vähentää kapillaaritiheyttä ja tämä korreloi harjoituskapasiteetin kanssa. Terveyden kannalta muutos miR:ien, kuten miR-20a:n, ilmentymisessä korreloi VO2:n muutosten kanssa harjoittelun jälkeen.

6. Sytokiinit

Tulehdukselliset sytokiinit voivat edistää proteolyysiä ja vahingoittaa luurankolihasten toimintaan osallistuvia supistumisproteiineja. Sytokiinit, kuten interleukiini (IL)-6, IL-8, IP-10 ja monokiini-indusoitu interferoni-y (MIG), ovat kohonneet IPAH-potilaiden seerumissa. Kroonisessa tromboembolisessa pulmonaalisessa hypertensiossa (CTEPH) IP-10 korreloi negatiivisesti sydänindeksin ja 6 mwd:n kanssa. Vasemman kammion vajaatoiminnassa sytokiinit, kuten TNF-alfa, vähenevät harjoittelun myötä ja korreloivat parantuneen harjoituskyvyn kanssa.

Tällä hetkellä Yhdistyneessä kuningaskunnassa ei ole PAH-spesifistä kuntoutusohjelmaa. Skotlannin kansallisessa keuhkohypertensiokeskuksessa suoritettiin tutkimus potilaiden halukkuudesta osallistua ohjelmaan, joka heijastaa Saksassa käytettyä onnistunutta protokollaa. Yhteyttä otettiin 224 PAH-potilaaseen, jotka vastasivat Grunigin et al. Kyselyyn vastasi 43 % (97/224), 61,9 % (60/97) oli kiinnostunut kuntoutusohjelman kaikista osa-alueista. Lisäksi 11,3 % (11/97) oli kiinnostunut vain avohoidosta. On erittäin todennäköistä, että tällainen ohjelma hyödyttäisi PAH-väestöä sen kysynnän vuoksi.

Tavoitteet

1. Osoita, että liikuntaharjoittelu voi parantaa harjoituskapasiteettia ja elämänlaatua, kun se suoritetaan PAH:n optimaalisen hoidon lisäksi Isossa-Britanniassa.

2. Selvitä harjoituksen rajoittamisen mekanismit ja harjoittelun myötä paranevat tekijät arvioimalla:

   i. Sydämen toiminta ii. Ääreislihasten rakenne ja toiminta iii. Autonominen toiminto iv. Hengityslihasten voima v. Tulehdukselliset sytokiinit ja miRNA

Alkuperäinen hypoteesi

1. Valvottu harjoittelu potilailla, joilla on vakaa PAH, parantaa harjoituskykyä, elämänlaatua ja oikean kammion ejektiofraktiota. Tämä muutos tapahtuu parantuneen RV-toiminnan, parantuneen luusto- ja hengityslihasten voiman ja toiminnan kautta, ja se liittyy autonomisen vasteen parantumiseen.
2. Harjoittelu vaikuttaa luurankolihasten rakenteen ja toiminnan ohjausmekanismeihin. Parannukset johtuvat muutoksista tulehduksellisessa sytokiiniprofiilissa ja angiogeneesiin, myogeneesiin ja tulehdukseen liittyvien miR:ien ilmentymisessä.