Effekten af ​​at tilføje træning til optimal terapi i PAH

Pulmonal arteriel hypertension (PAH) er karakteriseret ved øget pulmonal vaskulær modstand (PVR) og forhøjelse af pulmonal arteriel tryk (PAP) i hvile, som stiger markant ved træning. Traditionelt var træningsbegrænsning blevet tilskrevet nedsat højre ventrikelfunktion (RV) og hjertets manglende evne til at øge slagvolumen (SV) som reaktion på træning. Sygdomsmålrettet terapi forbedrer SV ved at reducere PVR og derfor afterload, hvor kombinationsterapi er overlegen i denne henseende. På trods af fremskridt inden for medicinsk terapi forbliver de fleste patienter symptomatiske under behandlingen. Den nationale PAH-revision i 2014 i Storbritannien viser en fejlrate på 65 % af monoterapi efter 2 år. Denne mangel på forbedring af træningstolerance tyder på, at andre mekanismer end dårlig SV er ansvarlige for træningsbegrænsning. Der er derfor behov for nye behandlingsstrategier for at forbedre morbiditet og dødelighed i PAH.

I løbet af det seneste årti er det blevet påvist, at træning i PAH kan forbedre træningskapaciteten og livskvaliteten (QOL). Motionstræning har vist sig at resultere i mere signifikante forbedringer i træningskapacitet og QOL end de fleste farmakologiske behandlinger, med betryggende sikkerheds- og sundhedsøkonomi. I øjeblikket er træningsterapi ikke en del af standardbehandlingen i Storbritannien og mange andre europæiske lande. Der er flere ubesvarede spørgsmål, der udgør en barriere for dens udbredte implementering; disse falder i tre hoveddomæner:

A. Forholdet til lægemiddelbehandling

Standarden for PAH-behandling bevæger sig mod kombinationsbehandling. I de tidligere undersøgelser, der vurderede effekten af ​​træningsterapi, har over halvdelen af ​​patienterne været i monoterapi. Ingen undersøgelse har udelukkende vurderet effekten af ​​træningstræning udover optimal PAH-behandling.

B. Sundhedspleje

Den stærkeste understøttende evidens for træning som en effektiv terapi i PAH stammer fra et enkelt center i Tyskland, hvor der længe er etablerede, dedikerede hjerte-lungerehabiliteringshospitaler. Disse faciliteter findes ikke i mange andre lande inklusive Storbritannien. Det er uklart, om disse resultater kan replikeres uden for denne robuste rehabiliteringsinfrastruktur. Data fra andre centre, der anvender eksisterende, mindre intensive ambulante rehabiliteringsprogrammer, viser mindre sikre fordele

C. Mekanistisk information

Der findes begrænsede data til at forklare de gavnlige effekter af træning i PAH. Der er en række patofysiologiske og patobiologiske processer i PAH, som kan forringe træningsresponsen. Disse faktorer er ikke undersøgt i forhold til effekten af ​​træning. For bedst muligt at ordinere et PAH-specifikt træningsprogram er det vigtigt, at de underliggende mekanismer for forbedret træningskapacitet er fuldt ud forstået; dette vil diktere træningens indhold, varighed og intensitet. Det er sandsynligt, at det påvirker nogle eller alle de faktorer, der er anført nedenfor:

1. Perifere muskel strukturelle og funktionelle ændringer

   Ved idiopatisk PAH (IPAH) er der en reduktion i perifer skeletmuskelkapillarisering, oxidativ enzymkapacitet, skift i type I til II fibre, et højere potentiale for anaerob kapacitet sammenlignet med aerob kapacitet og nedsat funktion og antal af mitokondrier. Det er vigtigt, at disse ændringer korrelerer med træningskapaciteten og er uafhængige af sværhedsgraden af ​​pulmonal hæmodynamik, hvilket tyder på en anden mekanisme end den atrofierende påvirkning af lavt hjertevolumen.

2. Autonom dysfunktion

   En højere hvilepuls (HR), reduceret pulsrestitution (HRR), reduceret HR-variabilitet (HRV) og tegn på ændret baroreceptorfølsomhed (BRS) understøtter autonom dysfunktion i PAH. Disse resultater er uafhængige af hæmodynamisk sværhedsgrad, men korrelerer med maksimal iltoptagelse (VO2)

3. Respiratorisk muskelstyrke

   Inspiratorisk og eksspiratorisk muskelstyrke er reduceret i IPAH, uafhængigt af hæmodynamisk sværhedsgrad, hvilket fører til en reduceret respirationskapacitet. Specifik respiratorisk muskeltræning har vist sig at være en vigtig komponent i træningsprogrammer.

4. Direkte myokardieeffekt

   I dyremodeller reducerer træningstræning RV-hypertrofi og lungearterie-ombygning, hvilket tyder på en direkte effekt på lungevaskulaturen og myokardiet. Motionstræning hos patienter med stabil PH på behandling forbedret hjerteindeks og reduceret mPAP. Hos rotter med stabil monokrotalin-induceret PAH havde træningstrænede rotter øget kapillærtæthed i kardiomyocytter og forbedret træningsudholdenhed sammenlignet med stillesiddende matchede kontroller.

5. Mikro-RNA'er (miR'er)

   Systemiske angiogene defekter bidrager til sjældenhed i skeletmuskulaturens mikrocirkulation og træningsintolerance, uafhængigt af hæmodynamisk sværhedsgrad. Reduktion i ekspressionen af ​​pro-angiogen miR-126 i skeletmuskulaturen hos mennesker med PAH korrelerer med kapillærtæthed og peak VO2 og er signifikant reduceret sammenlignet med raske kontroller. I en PAH-rottemodel reducerer miR126 nedregulering kapillærtætheden, og dette korrelerer med træningskapaciteten. Inden for sundhed korrelerer ændringer i udtryk for miR'er såsom miR-20a med ændringer i VO2 efter træning.

6. Cytokiner

Inflammatoriske cytokiner kan bidrage til proteolyse og beskadige kontraktile proteiner involveret i skeletmuskelfunktion. Cytokiner såsom interleukin (IL)-6, IL-8, IP-10 og monokin-induceret interferon-y (MIG) er forhøjet i serum fra IPAH-patienter. Ved kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) korrelerer IP-10 negativt med hjerteindeks og 6mwd. Ved venstre ventrikelsvigt reduceres cytokiner som TNF-alfa ved træning og korrelerer med forbedret træningskapacitet.

I øjeblikket findes der ikke noget PAH-specifikt træningsrehabiliteringsprogram i Storbritannien. En undersøgelse af patientens vilje til at deltage i et program, der afspejler den vellykkede protokol, der blev brugt i Tyskland, blev udført på Scottish National Center for Pulmonal Hypertension. 224 patienter med PAH, som matchede inklusionskriterierne for Grunig et al., blev kontaktet. 43 % (97/224) svarede på undersøgelsen, 61,9 % (60/97) var interesserede i alle komponenter i rehabiliteringsprogrammet. Yderligere 11,3 % (11/97) var kun interesseret i ambulant rehabilitering. Det er højst sandsynligt, at et sådant program vil være til gavn for PAH-befolkningen i betragtning af efterspørgslen efter det.

Mål

1. Demonstrer, at træningstræning kan forbedre træningskapaciteten og QOL, når den udføres som supplement til optimal terapi i PAH i en britisk indstilling.

2. Bestem mekanismerne for træningsbegrænsning og de faktorer, der forbedres med træning, ved at vurdere:

   jeg. Hjertefunktion ii. Perifer muskelstruktur og funktion iii. Autonom funktion iv. Respiratorisk muskelstyrke v. Inflammatoriske cytokiner og miRNA

Oprindelig hypotese

1. Superviseret træningstræning hos patienter med stabil PAH forbedrer træningskapacitet, livskvalitet og højre ventrikulær ejektionsfraktion. Denne ændring sker gennem forbedret RV-funktion, forbedret skelet- og respiratorisk muskelstyrke og funktion og er forbundet med forbedringer i autonom respons.
2. Motionstræning påvirker kontrolmekanismerne for skeletmuskulaturens struktur og funktion. Forbedringer skyldes ændringer i den inflammatoriske cytokinprofil og i ekspression af miR'er forbundet med angiogenese, myogenese og inflammation.