びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における放射線量の最適化。 (DOBL)

適格基準に適合する患者は、試験のためにスクリーニングされます。 試験への参加に同意した患者は、化学療法の開始前に試験に登録されます。

患者登録・割付手順

病期分類の完了後、患者は適格性チェックリストを確認した後、この試験について通知されます。

患者は、次の主なポイントを含むこの試験について知らされます: 試験のタイトルと目的、治療の性質、副作用、無作為化の理由、データと材料サンプルの譲渡、および患者の決定の自由。

患者は情報パンフレットとインフォームド コンセント フォームを受け取ります。 治験への参加および無作為化への書面による同意は、必要に応じて証人の立ち会いの下で、患者への説明から少なくとも 24 時間後に行われます。 署名された同意書の原本と説明会の記録は、患者のファイルに残ります。 患者は各文書のコピーを受け取ります。 病期分類の完了後、患者が治験の資格を得て、書面による通知を受けた場合

同意後、治験審査委員会の臨床研究事務局の統計学者が無作為化を行います。 ランダム化には、次のものが必要です。

• すべてのエントリー基準が満たされています。
• 除外基準が満たされていません。
• プロトコルに従ったステージングとステージ割り当て。
• 治験コーディネーターが所有する署名済みの治験同意書。

無作為化 患者は、放射線療法開始直前の化学療法の 4 ～ 6 サイクルの完了後に無作為化されます。

使用される層化変数は次のとおりです。

1. 反応：完全反応と部分反応。
2. かさばる病気。 バルキーとは、CT で測定した胸椎の任意のレベルで 7 cm を超える結節性病変と縦隔質量が経胸郭直径の 3 分の 1 を超えるものとして定義され、バルキーでないものとは、7 cm 未満の病変を測定するものと定義されます。
3. 改訂国際予後指数：この層別化に使用される予後不良因子は、年齢 > 60 歳、ステージ III/IV 疾患、上昇した乳酸脱水素酵素レベル、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≥ 2、複数の節外部位の疾患です。

I: 非常に良い リスク: リスク要因はありません。 II: 良好なリスク: 1 ～ 2 のリスク要因。 III: 悪いリスク: 3-5 の危険因子。

放射線治療プロトコル

患者のポジショニング:

患者のポジショニングと固定は、治療する部位によって異なります。 一般的に、患者は固定装置を使用して仰臥位になります。 直交レーザーは、患者の位置合わせに使用されます。 熱可塑性マスクにレーザー マークが付けられ、治療中の患者のセットアップに役立ちます。

シミュレーション (患者データ取得) のガイドライン。 計画 CT スキャンは、ターゲット ボリューム、すなわち総腫瘍体積 (GTV)、臨床ターゲット ボリューム (CTV)、および計画ターゲット ボリューム (PTV) の輪郭を描くために取得されます。

患者は、部位に応じて（上記のように）実際の治療位置に配置され、安定した骨のランドマークに基準がある平らなテーブルソファに配置されます。 5mm厚のCTスライスが得られます。

ベースラインでのPET CTは、CTVの描写を導くために使用されます。 CT シミュレーション スキャンと電子的に融合されるため、関心のある元のボリュームをシミュレーション CT に表示できます。

PTV は、毎日の治療設定の変動を補うために、CTV の周りにマージンを提供します。 これには、CTV 全体と 5 mm の最小 3D マージンが含まれます。

線量体積ヒストグラム (DVH) が各部位について生成され、予想される正常組織の合併症の可能性を考慮して計画が評価されます。

線量計算。 ＥｃｌｉｐｓｅのＥｘｔｅｒｎａｌ Ｂｅａｍ Ｐｌａｎｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＵＳＡ，Ｖ ８．６．１４）を使用して計画を生成する。 線量計算には畳み込みアルゴリズムが使用されます。 PTV は、正常組織 OAR への線量を最小限に抑えながら、処方された線量を送達するように成形された、共面または非共面の 3 次元コンフォーマル フィールドの任意の組み合わせで処理されます。 フィールドの配置は、ボリュームの定義に従って最適なコンフォーマル プランを作成するために、3 D 計画によって決定されます。 各患者に使用される治療計画は、PTV および危険にさらされている重要な臓器 (OAR) の DVH 分析を含む体積線量の分析に基づいています。 各フィールドは毎日処理されます。

PTV は、関連するすべての平面で概説されます。 等線量線または線量カラー ウォッシュの形での線量分布は、ビーム軸を通る 3 つの平面すべてに表示されます。

機器とツール。 患者の治療にはメガボルテージ ビームが使用されます。 ビームのアイ ビュー技術を使用して、ビームのアイソセンターと方向を選択し、ターゲット ボリュームを完全に取り囲みますが、正常組織への線量を最小限に抑える計画を選択するために、重要な臓器の包含を最小限に抑えます。 客観的に候補となる計画への軸面での視覚的表示と線量体積ヒストグラムも、治療計画手順の一部になります。

用量処方。 治療計画の正規化は、処方線量で PTV の 95% をカバーします。 最小 PTV 投与量 (少なくとも 0.03 cc の量まで) は、処方投与量の 95% を下回ってはなりません。 PTV 内の最大線量は、処方線量の 107% を超えてはなりません。 すべての RT 線量は、照射量 (空気、肺、軟部組織、および骨) 内の密度の違いを考慮した不均一性補正を使用して計算されます。

線量記録。 以下の線量パラメータが記録されます。

• 処方点線量.
• PTV の最小線量と最大線量、および PTV の平均線量。
• PTV 外のホット スポット。
• リスク臓器への線量

用量均一性。

• 線量はPTVに処方されます。 許容される異質性は 95% ～ 107% です。
• 中央平面フィールド線量分布で識別されるターゲット ボリュームへの最小線量は、対照アームでは 42.75 グレイ (Gy) (プロトコル線量の 95%)、実験アームでは 34.2 Gy になります。
• 中央面で識別される最大標的用量 (2 cm を超える領域に送達される標的体積の最大用量として定義される) は、処方用量の ≤ 107% になります。 (48.15 対照アームで 38.52 Gy、実験アームで 38.52 Gy)。
• 強度変調放射線療法 (IMRT) が検討されている場合は、国際放射線装置委員会 (ICRU) 83 ガイドラインに従います。

治療の検証。 電子ポータル画像は、治療の最初の日に治療の過程で取得され、その後は週に 1 回、CT スキャンからデジタル的に再構成された画像と比較されます。

化学療法プロトコル すべての患者は、疾患の病期に基づいて、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロン（R-CHOP）化学療法を 4 ～ 6 サイクル受けます。

フォローアッププロトコル:

すべての患者は、次のようにフォローアップされます。

• 放射線療法の完了から 2 年間: 最初の訪問は 3 か月 +/- 1 か月、その後は 6 か月です。
• その後、患者は死亡するまで毎年追跡された。 次の調査は、すべての訪問中に実行する必要があります。
• 急性反応および晩期合併症（晩期障害）の有害事象に関する共通毒性基準（CTCAE）v4.0スケールを含む、臨床検査、体重、パフォーマンスステータス
• 乳酸脱水素酵素（S LDH）、甲状腺機能検査（TFT）、全血球計算（CBC）、腎機能検査（RFT）、肝機能検査（LFT）（臨床的に必要な場合）。
• 化学療法（PET 陽性疾患を伴う）の完了後に部分奏効があった場合、および臨床的に再発の疑いがある場合は、治療後 3 か月でのコンピュータ断層撮影（FDG-PET-CT）によるフルオロ デオキシ グルコース陽電子放出断層撮影を繰り返します。 .
• 放射線治療後1年：疑いに基づく肺機能検査（PFT）、2Dエコー以降。

進行した場合の治療 病気が進行または再発した場合、患者は病院の方針に従って救援化学療法で治療されます。

治療毒性評価 急性毒性および遅発性毒性は、国立がん研究所共通毒性基準 (NCI-CTCAE バージョン 4.0) の評価基準を使用して評価されます。

この試験で使用されるエンドポイントの定義は次のとおりです。

再発：以前に治療した部位、治療した部位の外側、および遠隔部位のいずれかでの新しい病変の発生、または治療終了後少なくとも 3 か月の完全寛解（CR）後の B 症状として定義されます。 間隔が短い場合、イベントは進行として評価されます。

毒性効果: これらは CTCAE バージョン 4 の QOL を使用した測定値です (これに関する特別なセクションを参照してください)。病気に。

2) 全生存期間 (OS): 無作為化の時点から、何らかの原因による死亡/疾患による死亡まで。

応答率は、国際調和プロジェクトによるリンパ腫の改訂応答基準を使用して測定されます。 反応は、完全反応（CR）、部分反応（PR）、安定疾患（SD）、および進行性疾患（PD）として測定されます。

統計上の考慮事項。 統計計画 サンプルサイズの計算。 トライアルは非劣性設計です。 米国および成人リンパ腫研究グループ (GELA) の試験で R-CHOP で治療された患者の平均 EFS に基づくと、対照群の予想 EFS (無イベント生存率) は 2 年で 70% です。 最大許容非劣性マージンは 7% で、ハザード比は 1.3 で、実験群の 2 年間の EFS は 63% に相当します。

タイプ I エラー (α) が 0.05 (片側) で検出力が 80%、募集の予想期間が 4 年、フォローアップが最小限で 2 年、必要なイベントの総数が 369 の場合、サンプルサイズは 754 人の患者です。 （両腕）。 10% の減少率を考慮すると、合計サンプル サイズは 840 人の患者 (各アームで 420 人) と推定されます。

• 1 つの中間解析が 2.5 年時点での主要評価項目として計画されており、この時点でイベント数の 25% (92 イベント) が観察されています。 オブライエン停止規則を使用すると、中間分析と最終分析の境界はそれぞれ 3.75 と 1.64 になります。
• 停止規則の基準: 実験アーム (減量) は停止され、中間分析で 25% を超えるイベントが実験アームで発生した場合、対照アームに切り替えられます。

解析は、intention-to-treat の原則に従って実施されます。 特に無作為化が実験条件全体で患者の特性のバランスの取れた分布をもたらしたかどうかを評価するために、結果変数の範囲について記述統計が生成されます。 これらには、平均、中央値、標準偏差などの頻度統計が含まれます。

エンドポイントの定義

1. 無事象生存：無作為化の時点から、何らかの原因による再発または進行または死亡または疾患による死亡まで。
2. 全生存率: 無作為化の時点から、何らかの原因による死亡/疾患による死亡まで。
3. 局所制御：無作為化の時点から、放射線照射部位で疾患が制御されるまで。

エンドポイントに使用されるテストは次のとおりです。

1. イベントのない生存期間と全生存期間を推定するために、対応するEFSとOSの中央値、および対応する90％信頼区間（CI）での2年での生存推定値とともに、2つのアームのカプランマイヤー曲線が提示されます。
2. コックス比例ハザード分析は、生存率、特に層化因子に対するさまざまな変数の影響を評価するために使用されます。 ハザード比の観点からの治療効果は、90% CI に対応して表示されます。 意思決定は、EFS の HR 付近の 90% 信頼区間の上限に基づいて行われます。 上限が 1.34 未満の場合、低線量の放射線治療群は標準群よりも劣っていないと宣言されます。 生存率も、ログ ランク テストによって 2 つのアーム間で比較されます。

3. 層化因子を調整するロジスティック回帰によって、局所制御率と応答率を2つのアーム間で比較します。

   CR率を達成した患者の割合は、層化因子を調整するロジスティック回帰によって比較されます。

4. アーム間の毒性の発生率は、ロジスティック回帰またはカイ二乗検定によって比較されます。
5. 腕間の生活の質の尺度は、マン・ホイットニー検定を使用して比較されます。

試験は非劣性を評価しているため、解釈は信頼区間の境界に基づいて行われます。

中間分析 中間分析は、採用から 2 年半後に実施されます。 この時点で、観測されたイベントの可能性のある数は、イベントの総数の 25% になります。

独立データ監視委員会 (IDMC)。 タタ記念病院倫理委員会は、施設内試験の実施を監視するためのデータおよび安全性監視サブ委員会を設立しました。 委員会には 15 人のメンバーがおり、毎月第 1 金曜日に会合を開いています。

委員会の任務は、

• 施設内臨床試験の全体的な進捗状況を監視し、臨床試験と手順の要件を確実に遵守できるようにします。
• 参加者の安全、データの有効性、予測される発生目標が維持されるようにします。
• 適格性と評価基準が守られていること、リスクが過度でないことを確認してください。
• 有害事象は適切に監視され、適切な機関に報告されます。
• 研究者に建設的な批判を提供することで、研究の質を高めます。

病院倫理委員会に定期的に報告する

生活の質の評価

理論的根拠 患者は、疾患および治療の結果を経験します。 これらを調査し、可能であれば関連する治療法と因果関係を関連付けます。 したがって、生活の質は、毒性とともに、疾患とその治療の結果を調査するためのエンドポイントです。

長期生存者の生活の質の初期状態と時系列経過を調査する必要があります。 したがって、疾患の全体的な経過との相関関係を評価することができ、具体的な支援策のアイデアを開発することができます。

QOL 測定器 FACT 一般および FACT リンパ腫: がん治療の機能評価 - 一般 (FACT-G) は、さまざまな慢性疾患状態での使用を目的とした一般的な QOL 測定器です。 4 つのコア HRQOL サブスケールをカバーする 27 の項目が含まれています: 身体的健康 (7 項目)、社会的/家族的健康 (7)、感情的健康 (6)、および機能的健康 (7)。さまざまな形態のリンパ腫患者の生命 (HRQOL)。 HRQOLと一般的なリンパ腫の症状と治療の副作用をカバーする42の項目（質問）が含まれています. アンケートは FACT-G から始まります。 FACT-Lym には、リンパ腫患者が通常経験する問題に対処する追加の懸念サブスケール (15 項目) も含まれています。 対象となる問題には、痛み、かゆみ、寝汗、睡眠障害、疲労、集中力の低下などがあります。 また、FACT-Lym は、しこりや腫れ、発熱、感染症、体重、食欲、情緒安定、治療に関する懸念について患者に尋ねます。 ヒンディー語、マラーティー語、ベンガル語に翻訳されています。

QOL の評価のタイミング QOL は、ベースライン時 (化学療法前)、放射線療法の開始時、放​​射線療法の完了時、RT 完了後 6 か月、1 年、2 年で記録されます。

QOLフォームは、治療中およびフォローアップ訪問中に、治験コーディネーターから患者に直接渡されます。 その後、患者は完成した QoL フォームをコーディネーターに直接返します。 患者が規定のフォローアップに来なかった場合、患者は電話で連絡を受け、フォローアップのために来るように求められます。 あるいは、試験コーディネーターから適切な検査日に患者にフォームが直接送られます。 患者は記入済みの QOL フォームを治験コーディネーターに直接返送します。

統計上の考慮事項 データは、記述統計、グラフ形式、縦断モデリングを使用して分析されます。

データ収集のフォームと手順

同意書 患者が治験に同意した後、署名入りのインフォームド コンセントが得られます。 患者の署名と、治験の主任研究者または共同研究者の署名が必要です。

症例報告フォーム 症例報告フォームは、患者が研究のためにスクリーニングされ、研究への参加に同意すると記入されます。

データフロー

• 収集されるすべてのデータは、標準化された症例報告フォーム (CRF) に、担当医師または文書化の責任を与えられた他の人物によって文書化されます。
• エントリを修正する必要がある場合は、1 行でこのエントリを削除する必要があります。 正確で有効なテキストに加えて、訂正日と訂正した医師または認定された文書化担当者の署名を入力する必要があります。
• データが欠落しているか矛盾している場合は、医師に連絡して詳細を確認します。 また、定期検診に来られなかった患者さんには、電話で連絡をとっています。

有害事象の報告 このセクションでは、有害事象の分類と文書化/報告について説明します。

有害事象は、治療とフォローアップのために書類に記録されます。 有害事象が発生した場合、SAE フォームに記入し、治験調整センターに送信します。致命的または生命を脅かす事象の場合は 24 時間以内に送信されます。

治療前、治療中、治療後の定期的な毒性検査は、前述のように行われます。

定義 有害事象 (AE) は、用量または因果関係に関係なく、治験薬の投与後に発生する、患者または臨床調査対象者におけるあらゆる不都合な医学的事象または経験として定義されます。 これには、望ましくない意図しない徴候 (発疹や肝臓の肥大など)、症状 (吐き気や胸の痛みなど)、異常な検査所見 (血液検査、X 線やスキャンを含む)、または一時的に関連する病気が含まれる場合があります。プロトコール治療の使用（ICH-GCP）。

薬物有害反応 (ADR) は、医療製品に対するあらゆる用量に関連する有害および/または予想外の反応として定義されます。 (ICH-GCP)。

医薬品への反応（上記の定義で使用）とは、医薬品と有害事象の間の因果関係が少なくとも合理的な可能性があること、つまり、その関係を除外できないことを意味します。

予期しない医薬品副作用とは、その性質または重症度が該当する製品情報 (例: 治験薬パンフレット) と一致しない副作用です。 (ICH-GCP)。

重大な有害事象 (SAE) は、プロトコル治療に関連すると見なされるかどうかにかかわらず、患者に発生する望ましくない経験として定義されます。 プロトコール治療に関連すると考えられる重篤な有害事象 (SAE) は、重篤な医薬品副作用 (SADR) として定義されます。

重篤とみなされる有害事象および副作用とは、次の結果をもたらすものです。

• 死
• 生命を脅かす出来事（すなわち、反応が観察された時点で患者は死の危険にさらされていた）
• 入院または入院の延長
• 永続的または重大な障害/無能力
• その他の医学的に重要な状態 (つまり 直ちに生命を脅かすものではなく、死亡や入院に至らないものの、患者を危険にさらす可能性がある、または上記の他の結果のいずれかを防ぐために介入が必要になる可能性がある重要な副作用。

報告手順 有害事象（既知の副作用を含む）の記録。

• 放射線療法中のすべての有害事象および既知の有害反応は、発生直後に評価され、定期的な文書フォームに記録されます。
• 放射線療法に関連する可能性のある有害事象および既知の薬物有害反応は、基準に従って評価され、CRF に記録されます。
• フォローアップ中に発生した有害事象および既知の後期放射線毒性は、CRF に記録されます。

重篤な有害事象の記録:

すべての重篤な有害事象は、世界保健機関 (WHO) のガイドラインに従って報告されます。SAE は、研究が放射線治療の有効性を評価しているため、無作為化後にのみ報告されます。

上記の定義によるすべての重篤な有害事象 (SAE) は、担当医が SAE フォームおよび対応する通常の文書フォームに記録する必要があります。

SAE フォームでは、担当医は、SAE と治験薬の投与との因果関係 (ある場合) を評価する必要があります。 因果関係の評価尺度：関連する/関連しない/予想される/予想外。

SAE が致命的または生命を脅かすものであった場合、記入済みの SAE フォームを 24 時間以内に治験審査委員会 (IRB) に送信する必要があります。 詳細な医療レポートは、すべての SAE フォームに従って、さらに 10 日以内に IRB に提出する必要があります。

さらに、参加者の安全または試験の実施を危険にさらす可能性のある試験中に発生したすべての SAE は、倫理委員会に報告する必要があります。

最後に、治療担当医師は、専門家の行動規範に従って重大な有害事象を報告しなければなりません。

品質保証 放射線品質保証

1. 初回来院: 試験の輪郭形成と計画の要件について、医師と物理学者に説明します。
2. 最初の 4 ～ 5 例の症例の輪郭作成と計画に関与する医師と物理学者の資格認定。 プロトコル パラメータへの準拠を確認するため。
3. すべての計画の記録。
4. 体系的なチャートレビュー。

データの一貫性の管理 症例記録フォームからのデータは、完全性と妥当性を確認した後にのみ入力できます。 データ入力は、資格のある治験コーディネーターによって行われます。 さらに、データは、その患者について以前に入力されたデータとの妥当性についてクロスチェックされます。 最初のデータ入力が正常に完了した後、2 番目のデータタイピストがデータ入力を繰り返し、必要に応じて修正を行います。 データのレトロスペクティブな変更は、監査テーブルに記録されます。

倫理的考慮事項 患者の保護 責任ある治験責任医師は、この研究がヘルシンキ宣言 (東京、ベニス、香港、サマセット ウエスト、およびエジンバラの修正条項) または国の法律および規制のいずれか、最も大きな保護を提供するものに同意して実施されることを保証します。患者の。

プロトコルが作成されており、ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice.に従って研究が実施されます。プロトコルは、地域の病院倫理委員会によって承認されています。

被験者の識別 各患者には試験番号が割り当てられ、患者の匿名性が保証されます。

インフォームドコンセント すべての患者は、研究の目的、考えられる有害事象、患者がさらされる手順と考えられる危険、および治療割り当てのメカニズムについて通知されます。 彼らは、患者データの厳密な機密保持について通知されますが、彼らの医療記録は、担当医師以外の権限を与えられた個人によって試験目的でレビューされる可能性があります. 英語、ヒンディー語、マラーティー語で書かれた患者のインフォームド コンセント ステートメントは、プロトコルと一緒に別の文書として添付されています。

参加は任意であり、患者はいつでもプロトコルへの参加を拒否できることが強調されます。 これにより、患者のその後のケアが損なわれることはありません。 文書化されたインフォームドコンセントは、研究に登録または無作為化される前に、研究に含まれるすべての患者に対して取得されます。 これは、国および地域の規制要件に従って行う必要があります。

インフォームド コンセントの手順は、グッド クリニカル プラクティスに関する ICH ガイドラインに準拠する必要があります。 これは、「書面によるインフォームド コンセント フォームには、患者または法的に認められた患者の代理人が署名し、個人的に日付を記入する必要がある」ことを意味します。