Оптимизация дозы облучения при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. (DOBL)

Пациенты, соответствующие критериям отбора, будут отобраны для участия в исследовании. Пациенты, давшие согласие на участие в исследовании, будут зарегистрированы в нем до начала химиотерапии.

Процедура регистрации / рандомизации пациентов

После завершения стадирования пациент информируется об этом испытании после проверки контрольного списка приемлемости.

Пациента информируют об этом испытании, включая следующие основные моменты: название и цель испытания, характер лечения, побочные эффекты, причину рандомизации, передачу данных и образцов материала и свободу выбора пациента.

Пациент получает информационную брошюру и форму информированного согласия. Письменное согласие на участие в исследовании и, при необходимости, на рандомизацию в присутствии свидетеля дается не позднее чем через 24 часа после инструктажа пациента. Подписанный оригинал формы согласия и запись инструктажа остаются в файлах пациента. Пациент получает копию каждого документа. Если после завершения стадирования пациент квалифицирован для исследования и дает письменные информированные

Согласие, затем рандомизация будет проведена статистиком Секретариата клинических исследований Институционального наблюдательного совета. Для рандомизации требуется следующее:

• Все критерии входа выполнены;
• Критерий исключения не удовлетворен;
• Постановка и распределение стадий согласно протоколу;
• Подписанная форма согласия на исследование находится у координатора исследования.

Рандомизация Пациенты будут рандомизированы после завершения 4-6 циклов химиотерапии непосредственно перед началом облучения.

Используемые переменные стратификации:

1. Ответ: Полный ответ и частичный ответ.
2. Объемная болезнь. Объемное определяется как любое узловое поражение размером > 7 см и массой средостения, превышающей треть трансторакального диаметра на любом уровне грудных позвонков по данным КТ, а необъемным считается поражение размером < 7 см.
3. Пересмотренный международный прогностический индекс: отрицательными прогностическими факторами, используемыми для этой стратификации, являются возраст > 60 лет, стадия заболевания III/IV, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥ 2, более одного экстранодального очага заболевания.

I: очень хороший риск: нет факторов риска. II: Хороший риск: 1-2 фактора риска. III: Низкий риск: 3-5 факторов риска.

Протокол лучевой терапии

Положение пациента:

Положение пациента и иммобилизация будут варьироваться в зависимости от обрабатываемого участка. Как правило, пациента укладывают на спину с иммобилизирующим устройством. Для выравнивания пациента будут использоваться ортогональные лазеры. На термопластической маске будут нанесены лазерные метки, которые помогут в настройке пациента во время лечения.

Руководство по моделированию (сбор данных пациента). Будет получено плановое КТ-сканирование для определения целевых объемов, а именно общего объема опухоли (GTV), клинического целевого объема (CTV) и планируемого целевого объема (PTV).

Пациенты будут располагаться в фактическом лечебном положении в зависимости от места (как описано выше) на плоской кушетке с реперными точками на стабильном костном ориентире. Будут получены срезы КТ толщиной 5 мм.

ПЭТ-КТ на исходном уровне будет использоваться для определения границ CTV. Он будет объединен в электронном виде с имитационным сканом КТ, чтобы исходные интересующие объемы можно было отобразить на имитационном КТ.

PTV обеспечит запас по сравнению с CTV, чтобы компенсировать изменчивость в ежедневной схеме лечения. Он включает в себя весь CTV плюс минимальное поле 3D в 5 мм.

Гистограммы доза-объем (DVH) будут генерироваться для каждого места, и план будет оцениваться с учетом ожидаемой вероятности осложнений со стороны нормальных тканей.

Расчет дозы. Для создания планов будет использоваться система планирования внешнего луча Eclipse (Varian Medical Systems, Пало-Альто, США, версия 8.6.14). Алгоритм свертки будет использоваться для расчета дозы. PTV будет обрабатываться с помощью любой комбинации копланарных или некомпланарных трехмерных конформных полей, форма которых обеспечивает доставку предписанной дозы при минимизации дозы OAR нормальной ткани. Расположение на месте будет определяться трехмерным планированием для создания оптимального конформного плана в соответствии с определениями объема. План лечения, используемый для каждого пациента, будет основан на анализе объемной дозы, включая анализы DVH PTV и критического органа риска (OAR). Каждое поле нужно обрабатывать ежедневно.

PTV будет очерчен во всех соответствующих плоскостях. Распределение дозы в виде линий изодозы или цветовой заливки дозы будет показано во всех трех плоскостях, проходящих через оси пучка.

Оборудование и инструменты. Лучи мегавольтажа будут использоваться для лечения пациентов. Методы Beam's Eye View будут использоваться для выбора изоцентра и направления луча, чтобы полностью охватить целевой объем, но свести к минимуму включение критических органов, чтобы выбрать план, который минимизирует дозу на нормальные ткани. Визуальные отображения в осевых плоскостях для объективных планов-кандидатов и гистограмм доза-объем также будут частью процедур планирования лечения.

Рецепт дозы. Нормализация плана лечения покроет 95% PTV с назначенной дозой. Минимальная доза PTV (в объеме не менее 0,03 мл) не должна быть ниже 95% от назначенной дозы. Максимальная доза в рамках PTV не должна превышать 107 % назначенной дозы. Все дозы ЛТ будут рассчитываться с поправками на неоднородность, которые учитывают различия в плотности в пределах облучаемого объема (т. е. воздуха, легких, мягких тканей и костей).

Запись дозы. Будут записаны следующие параметры дозы.

• Точечная доза по рецепту.
• Минимальная и максимальная доза в PTV и средняя доза в PTV.
• Горячая точка за пределами PTV.
• Доза для органов риска

Однородность дозы.

• Доза будет назначена PTV. Допустимая неоднородность составляет 95% - 107%.
• Минимальная доза в целевом объеме, определенная в распределении доз в полях центральной плоскости, составит 42,75 Гр (Гр) (95% дозы по протоколу) в контрольной группе и 34,2 Гр в экспериментальной группе.
• Максимальная целевая доза (определяемая как наибольшая доза в целевом объеме, которая доставляется на площадь более 2 см2), определенная в центральной плоскости, будет составлять ≤ 107 % предписанной дозы (48.15). Гр в контрольной группе и 38,52 Гр в экспериментальной группе).
• Если предполагается лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT), будут соблюдаться рекомендации Международной комиссии по радиационным единицам (ICRU) 83.

Верификация лечения. Электронные портальные изображения будут получены во время курса лечения в первый день лечения и один раз в неделю после этого, и будут сравниваться с реконструированными в цифровом виде изображениями компьютерной томографии.

Протокол химиотерапии Все пациенты получат 4-6 курсов химиотерапии ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном (R-CHOP) в зависимости от стадии заболевания.

Протокол последующего наблюдения:

Все пациенты будут наблюдаться следующим образом:

• От завершения лучевой терапии до 2 лет: первый визит в 3 месяца +/- 1 месяц, а затем через 6 месяцев.
• В дальнейшем пациент наблюдался ежегодно до смерти. Во время каждого визита следует проводить следующие исследования.
• Клиническое обследование, вес, общий статус, в том числе общие критерии токсичности для нежелательных явлений (CTCAE) v4.0 шкала для острых реакций и отдаленных эффектов
• Лактатдегидрогеназа (S LDH), тест функции щитовидной железы (TFT), общий анализ крови (CBC), тест функции почек (RFT) и тест функции печени (LFT) при клинических показаниях.
• Позитронно-эмиссионная томография с флюородеоксиглюкозой с компьютерной томографией (ФДГ-ПЭТ-КТ) через 3 месяца после лечения повторяется, если был частичный ответ после завершения химиотерапии (при ПЭТ-позитивном заболевании) и в случае клинического подозрения на рецидив .
• 1 год после лучевой терапии: исследование функции легких (PFT), 2D-ЭхоКГ, а затем в зависимости от подозрения.

Лечение в случае прогрессирования В случае прогрессирования или рецидива заболевания пациенту будет назначена спасительная химиотерапия в соответствии с политикой больницы.

Оценка токсичности лечения Острая и поздняя токсичность будет оцениваться с использованием критериев оценки токсичности Национального института рака (NCI-CTCAE, версия 4.0).

Определения конечных точек, используемых в этом испытании:

Рецидив: это определяется как развитие нового поражения либо в ранее обработанной области, за пределами обработанной области и отдаленных участках, либо B-симптомы после полной ремиссии (CR) по крайней мере через 3 месяца после окончания лечения. Если интервал короче, событие оценивается как прогрессия.

Токсические эффекты: Это показатели с использованием CTCAE версии 4 Качество жизни (см. специальный раздел по этому вопросу) Выживание: 1) Выживание без событий (EFS): с момента рандомизации до рецидива или прогрессирования или смерти по любой причине или смерти по причине к болезни.

2) Общая выживаемость (ОВ): с момента рандомизации до смерти по любой причине/смерти от болезни.

Показатели ответа будут измеряться с использованием пересмотренных критериев ответа для лимфомы Международного проекта гармонизации. Ответ будет оцениваться как полный ответ (CR), частичный ответ (PR), стабильное заболевание (SD) и прогрессирующее заболевание (PD).

Статистические соображения. Статистический дизайн Расчет размера выборки. Испытание — это план неполноценности. Ожидаемая БСВ (бессобытийная выживаемость) в контрольной группе составляет 70% через 2 года на основе средней БСВ пациентов, получавших R-CHOP в исследованиях, проведенных в США и Группе исследований лимфомы взрослых (GELA). Максимально допустимая граница не меньшей эффективности составляет 7% с коэффициентом риска 1,3, что соответствует 63% БСВ в экспериментальной группе через 2 года.

При ошибке типа I (α) 0,05 (односторонний) и мощности теста 80%, ожидаемой продолжительности набора 4 года, минимальном наблюдении 2 года и общем количестве необходимых событий 369 размер выборки составляет 754 пациента. (обе руки). Учитывая коэффициент отсева 10%, общий размер выборки оценивается в 840 пациентов (по 420 в каждой группе).

• Планируется один промежуточный анализ для первичной конечной точки через 2,5 года, когда будет наблюдаться 25% вероятного числа событий (92 события). Используя правило остановки О'Брайена, границы при промежуточном и окончательном анализе составляют 3,75 и 1,64 соответственно.
• Критерии правила прекращения: экспериментальная группа (сниженная доза) будет остановлена ​​и переведена в контрольную группу, если при промежуточном анализе в экспериментальной группе произойдет более 25% событий.

Анализы будут проводиться в соответствии с принципом намерения лечить. Описательная статистика будет создана для диапазона переменных результатов, в частности, для оценки того, привела ли рандомизация к сбалансированному распределению характеристик пациентов в экспериментальных условиях. К ним относятся частотные статистические данные, такие как среднее значение, медиана и стандартное отклонение.

Определение конечных точек

1. Выживание без событий: с момента рандомизации до рецидива или прогрессирования или смерти по любой причине или смерти от болезни.
2. Общая выживаемость: с момента рандомизации до смерти по любой причине/смерти от болезни.
3. Местный контроль: с момента рандомизации до контроля заболевания в месте облучения.

Тесты, которые будут использоваться для конечных точек:

1. Для оценки бессобытийной выживаемости и общей выживаемости будут представлены кривые Каплана-Мейера для двух групп с соответствующими средними значениями БСВ и ОВ, а также оценки выживаемости через 2 года с соответствующими 90% доверительными интервалами (ДИ).
2. Анализ пропорциональных рисков Кокса будет использоваться для оценки влияния различных переменных на выживаемость, особенно факторов стратификации. Эффект лечения с точки зрения отношения рисков будет представлен в соответствии с 90% ДИ. Принятие решений будет основываться на верхнем пределе 90% доверительного интервала вокруг HR для EFS. Если верхний предел ниже 1,34, группа лучевой терапии с более низкой дозой будет объявлена ​​не хуже стандартной группы. Выживаемость также будет сравниваться между двумя группами с помощью теста логарифмического ранга.

3. Местный контроль и показатели ответа будут сравниваться между двумя группами с помощью логистической регрессии с поправкой на факторы стратификации.

   Доля пациентов, достигших показателей CR, будет сравниваться с помощью логистической регрессии с поправкой на факторы стратификации.

4. Частота токсичности между группами будет сравниваться с помощью логистической регрессии или критерия хи-квадрат.
5. Показатели качества жизни между группами будут сравниваться с использованием теста Манна-Уитни.

Поскольку исследование оценивает не меньшей эффективности, интерпретация будет основываться на границах доверительных интервалов.

Промежуточный анализ Промежуточный анализ будет проведен после 2,5 лет найма. В этот момент вероятное количество наблюдаемых событий будет составлять 25% от общего числа событий.

Независимый комитет по мониторингу данных (IDMC). Комитет по этике больницы Тата Мемориал создал Подкомитет по мониторингу данных и безопасности для наблюдения за проведением клинических испытаний. Комитет состоит из 15 членов и собирается в первую пятницу каждого месяца.

Мандат Комитета

• Следить за общим ходом институциональных клинических испытаний и обеспечивать соблюдение клинических испытаний и процедурных требований.
• Обеспечьте безопасность участников, достоверность данных, прогнозируемые цели накопления.
• Убедитесь, что критерии приемлемости и оценки соблюдены, что риски не являются чрезмерными.
• Побочные явления должным образом отслеживаются и сообщаются в соответствующие учреждения.
• Повысьте качество исследования, предоставив следователю конструктивную критику.

Предоставление регулярных отчетов Больничному этическому комитету

Оценка качества жизни

Обоснование Пациенты испытывают последствия болезни и лечения. Их следует изучить и, по возможности, установить причинно-следственную связь с соответствующими методами лечения. Таким образом, качество жизни является конечной точкой - вместе с токсичностью - для исследования последствий болезни и ее лечения.

Необходимо исследовать исходный статус и хронологический ход качества жизни длительно выживших. Таким образом, можно оценить корреляцию с общим течением болезни и разработать идеи для конкретных поддерживающих мер.

Инструмент QOL FACT general и FACT Lymphoma: функциональная оценка терапии рака - General (FACT-G) — это инструмент общего качества жизни, предназначенный для использования при различных хронических заболеваниях. Он содержит 27 пунктов, охватывающих четыре основных подшкалы HRQOL: физическое благополучие (7 пунктов), социальное/семейное благополучие (7), эмоциональное благополучие (6) и функциональное благополучие (7). жизни (HRQOL) у больных с различными формами лимфомы. Он содержит 42 пункта (вопроса), охватывающих HRQOL, распространенные симптомы лимфомы и побочные эффекты лечения. Анкета начинается с FACT-G. FACT-Lym также включает подшкалу «Дополнительные проблемы» (15 пунктов), посвященную проблемам, с которыми обычно сталкиваются пациенты с лимфомой. Некоторые из затронутых проблем включают боль, зуд, ночную потливость, проблемы со сном, усталость и проблемы с концентрацией внимания. FACT-Lym также спрашивает пациентов о том, что их беспокоит по поводу припухлостей и отеков, лихорадки, инфекций, веса, аппетита, эмоциональной стабильности и лечения. Он был переведен на хинди, маратхи и бенгали.

Сроки оценки качества жизни Качество жизни будет документировано на исходном уровне (до химиотерапии), в начале лучевой терапии, в конце лучевой терапии, через 6 месяцев, 1 год и 2 года после завершения лучевой терапии.

Формы QOL будут переданы пациенту лично координатором исследования во время лечения и последующего визита. Затем пациент возвращает заполненную форму QoL непосредственно координатору. В случае, если пациент не приходит на назначенное последующее наблюдение, с пациентом свяжутся по телефону и попросят прийти на последующее наблюдение. В качестве альтернативы формы будут отправлены координатором исследования непосредственно пациенту в соответствующие даты осмотра. Пациент возвращает заполненную форму QOL непосредственно координатору исследования.

Статистические соображения Данные будут анализироваться с использованием описательной статистики, графического формата и продольного моделирования.

Формы и процедуры сбора данных

Форма согласия После того, как пациент дал согласие на исследование, было получено подписанное информированное согласие. На нем должны быть подписи пациента, а также главного исследователя или соисследователя исследования.

Формы истории болезни Формы истории болезни будут заполнены после того, как пациент пройдет скрининг для участия в исследовании и даст свое согласие на участие в исследовании.

Поток данных

• Все данные, которые должны быть собраны, документируются в стандартных формах истории болезни (CRF) лечащим врачом или другим лицом, на которое возложена ответственность за документирование.
• Если запись должна быть исправлена, это должно быть сделано с помощью одной строки для удаления этой записи. В дополнение к правильному и действительному тексту должны быть проставлены дата исправления и подпись исправляющего врача или уполномоченного документирующего лица.
• В случае отсутствия или несоответствия данных с врачом связываются для получения дополнительной информации. С пациентами также связываются по телефону, если они пропускают регулярное наблюдение.

Сообщение о нежелательных явлениях В этом разделе описывается классификация и документирование/сообщение о нежелательных явлениях.

Нежелательные явления должны быть зарегистрированы в формах документации для лечения и последующего наблюдения. При возникновении нежелательного явления форма SAE заполняется и направляется в координационный центр исследования: в течение 24 часов в случае фатального или опасного для жизни события.

Регулярные исследования токсичности до, во время и после лечения проводятся, как описано выше.

Определения Нежелательное явление (НЯ) определяется как любое неблагоприятное медицинское явление или опыт у пациента или субъекта клинического исследования, которое возникает после введения исследуемого препарата, независимо от дозы или причинно-следственной связи. Это может включать любые неблагоприятные и непреднамеренные признаки (такие как сыпь или увеличение печени) или симптомы (такие как тошнота или боль в груди), аномальные результаты лабораторных исследований (включая анализы крови, рентген или сканирование) или заболевание, временно связанное с использование протокола лечения.(ICH-GCP).

Побочная реакция на лекарство (ADR) определяется как любая реакция на медицинский продукт, которая является вредной и/или неожиданной, связанной с любой дозой. (ICH-GCP).

Ответ на лекарственный препарат (используемый в приведенном выше определении) означает, что причинно-следственная связь между лекарственным препаратом и нежелательным явлением является, по крайней мере, разумной возможностью, т. е. такую ​​связь нельзя исключать.

Неожиданная побочная реакция на лекарственное средство — это любая побочная реакция, характер или тяжесть которой не соответствует применимой информации о продукте (например, брошюре исследователей). (ICH-GCP).

Серьезное нежелательное явление (СНЯ) определяется как любой нежелательный опыт, происходящий с пациентом, независимо от того, считается ли он связанным с лечением по протоколу. Серьезное нежелательное явление (СНЯ), которое считается связанным с лечением по протоколу, определяется как Серьезная неблагоприятная реакция на лекарство (ТСДР).

Побочными эффектами и побочными реакциями на лекарства, которые считаются серьезными, являются те, которые приводят к:

• смерть
• угрожающее жизни событие (т. е. пациент подвергался непосредственному риску смерти в момент наблюдения реакции)
• госпитализация или продление госпитализации
• постоянная или значительная инвалидность/недееспособность
• любое другое важное с медицинской точки зрения состояние (т. важные побочные реакции, которые не представляют непосредственной угрозы для жизни или не приводят к смерти или госпитализации, но могут представлять опасность для пациента или могут потребовать вмешательства для предотвращения одного из других исходов, перечисленных выше.

Процедура отчетности Регистрация нежелательных явлений (включая известные нежелательные реакции на лекарства).

• Все нежелательные явления и известные нежелательные реакции во время лучевой терапии должны оцениваться сразу же после их возникновения и регистрироваться в стандартных формах документации.
• Побочные явления и известные нежелательные реакции на лекарства, возможно связанные с лучевой терапией, оцениваются в соответствии с критериями и записываются в ИРК.
• Нежелательные явления и известная поздняя лучевая токсичность, возникающие во время последующего наблюдения, регистрируются в ИРК.

Регистрация серьезных нежелательных явлений:

Обо всех серьезных нежелательных явлениях будет сообщаться в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). СНЯ будут сообщаться только после рандомизации, поскольку в исследовании оценивается эффективность лучевой терапии.

Все серьезные нежелательные явления (СНЯ) в соответствии с приведенным выше определением должны быть задокументированы лечащим врачом в форме СНЯ, а также в соответствующих стандартных формах документации.

В форме SAE лечащий врач должен оценить причинно-следственную связь (если таковая имеется) между SAE и приемом исследуемого препарата. Шкала оценки причинно-следственной связи: связанная/несвязанная/ожидаемая/неожиданная.

Если СНЯ был смертельным или опасным для жизни, заполненная форма СНЯ должна быть отправлена ​​в Институциональный контрольный совет (IRB) в течение 24 часов. Подробный медицинский отчет должен следовать за каждой формой SAE в течение следующих 10 дней для IRB.

Кроме того, обо всех СНЯ, возникающих во время исследования, которые могут поставить под угрозу безопасность участников или проведение исследования, необходимо сообщать комитету по этике.

Наконец, лечащий врач должен сообщать о серьезных нежелательных явлениях в соответствии с профессиональными нормами и правилами.

Обеспечение качества Обеспечение качества излучения

1. Начальный визит: разъяснение врачам и физикам требований к составлению контуров и планированию исследования.
2. Полномочия врачей и физиков, участвующих в составлении контуров и планировании случаев для первых 4-5 случаев. Проверить соблюдение параметров протокола.
3. Запись всех планов.
4. Систематические обзоры графиков.

Контроль непротиворечивости данных Данные из регистрационных карточек могут быть введены только после проверки их полноты и достоверности. Ввод данных осуществляется квалифицированными координаторами испытаний. Кроме того, данные перепроверяются на достоверность с ранее введенными данными для этого пациента. После того, как первый ввод данных был успешно завершен, второй наборщик данных повторяет ввод данных и при необходимости вносит исправления. Ретроспективные изменения данных записываются в контрольную таблицу.

Этические соображения Защита пациента Ответственный исследователь обеспечит проведение данного исследования в соответствии либо с Хельсинкской декларацией (Токийская, Венецианская, Гонконгская, Сомерсет-Уэст и Эдинбургская поправки), либо с законами и постановлениями страны, в зависимости от того, что обеспечивает наибольшую защиту. пациента.

Протокол был написан, и исследование будет проводиться в соответствии с Гармонизированным трехсторонним руководством ICH по надлежащей клинической практике. Протокол был одобрен комитетом по этике местных больниц.

Идентификация субъекта Каждому пациенту будет присвоен номер испытания, что поможет сохранить анонимность пациента.

Информированное согласие Все пациенты будут проинформированы о целях исследования, возможных нежелательных явлениях, процедурах и возможных опасностях, которым они будут подвергаться, а также о механизме назначения лечения. Они будут проинформированы о строгой конфиденциальности данных их пациентов, но их медицинские записи могут быть просмотрены в целях исследования уполномоченными лицами, не являющимися их лечащим врачом. Заявление об информированном согласии пациента на английском, хинди и маратхи прилагается в виде отдельного документа вместе с протоколом.

Будет подчеркнуто, что участие является добровольным и что пациенту разрешается отказаться от дальнейшего участия в протоколе, когда он/она захочет. Это не повлияет на последующее лечение пациента. Документированное информированное согласие будет получено для всех пациентов, включенных в исследование, до их регистрации или рандомизации в исследовании. Это должно быть сделано в соответствии с национальными и местными нормативными требованиями.

Процедура информированного согласия должна соответствовать рекомендациям ICH по надлежащей клинической практике. Это означает, что «письменная форма информированного согласия должна быть подписана и датирована лично пациентом или законным представителем пациента».