Otimização da Dose de Radiação no Linfoma Difuso de Grandes Células B. (DOBL)

Os pacientes que se enquadram nos critérios de elegibilidade serão selecionados para o estudo. Os pacientes que consentirem em participar do estudo serão registrados no estudo antes do início da quimioterapia.

Procedimento de registro/randomização do paciente

Após a conclusão do estadiamento, o paciente é informado sobre este estudo após verificar a lista de verificação de elegibilidade.

O paciente é informado sobre este estudo, incluindo os seguintes pontos principais: título e objetivo do estudo, natureza do tratamento, efeitos colaterais, motivo da randomização, repasse de dados e amostras de material e liberdade de decisão do paciente.

O paciente recebe um folheto informativo e um formulário de consentimento informado. O consentimento por escrito para participar do estudo e randomização, se necessário, na presença de uma testemunha ocorre pelo menos 24 horas após o briefing do paciente. O formulário de consentimento original assinado e o registro do briefing permanecem nos arquivos do paciente. O paciente recebe uma cópia de cada documento. Se, após a conclusão do estadiamento, o paciente estiver qualificado para um estudo e fornecer informações por escrito

Consentimento, então a randomização será realizada pelo estatístico da Secretaria de Pesquisa Clínica, Conselho de Revisão Institucional. Para randomização, é necessário o seguinte:

• Todos os critérios de entrada satisfeitos;
• Nenhum critério de exclusão satisfeito;
• Estadiamento e alocação de estágios conforme protocolo;
• Formulário de consentimento do estudo assinado em posse do coordenador do estudo.

Randomização Os pacientes serão randomizados após a conclusão de 4-6 ciclos de quimioterapia imediatamente antes do início da radiação.

As variáveis ​​de estratificação usadas são

1. Resposta: Resposta completa e resposta parcial.
2. Doença volumosa. Volumoso é definido como qualquer lesão nodal medindo > 7 cm e massa mediastinal maior que um terço do diâmetro transtorácico em qualquer nível das vértebras torácicas conforme determinado por TC e Não volumoso é lesão medindo < 7 cm.
3. Índice Prognóstico Internacional Revisado: Os fatores prognósticos negativos usados ​​para esta estratificação são idade > 60 anos, doença em estágio III/IV, nível elevado de lactato desidrogenase, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, mais de um local extranodal da doença.

I: Muito Bom Risco: Sem fatores de risco. II: Bom Risco: 1-2 Fatores de risco. III: Ruim Risco: 3-5 Fatores de risco.

Protocolo de radioterapia

Posicionamento do paciente:

O posicionamento e a imobilização do paciente variam dependendo do local a ser tratado. Em geral, o paciente será posicionado em decúbito dorsal com um dispositivo de imobilização. Lasers ortogonais serão usados ​​para o alinhamento do paciente. As marcas a laser que serão feitas na máscara termoplástica ajudarão na configuração do paciente durante o tratamento.

Diretrizes de simulação (aquisição de dados do paciente). Uma tomografia computadorizada de planejamento será adquirida para delinear os volumes-alvo, ou seja, volume tumoral bruto (GTV), volume-alvo clínico (CTV) e volume-alvo de planejamento (PTV).

Os pacientes serão posicionados na posição de tratamento real dependendo do local (conforme descrito acima) em uma mesa plana com pontos de referência em um ponto de referência ósseo estável. Serão obtidos cortes de TC com espessura de 5mm.

PET CT na linha de base será usado para orientar o delineamento de CTV. Ele será fundido eletronicamente com a varredura de simulação de TC para que os volumes originais de interesse possam ser exibidos na TC de simulação.

O PTV fornecerá margem em torno do CTV para compensar a variabilidade na configuração diária do tratamento. Inclui todo o CTV mais uma margem 3D mínima de 5 mm.

Histogramas dose-volume (DVH) serão gerados para cada local e o plano será avaliado em consideração à probabilidade esperada de complicação do tecido normal.

Cálculo da dose. O sistema de planejamento de feixe externo do Eclipse (Varian Medical Systems, Palo Alto, EUA, V 8.6.14) será usado para gerar os planos. O algoritmo de convolução será usado para o cálculo da dose. O PTV será tratado com qualquer combinação de campos conformes tridimensionais coplanares ou não coplanares moldados para administrar a dose prescrita, minimizando a dose no tecido normal OAR. Os arranjos de campo serão determinados pelo planejamento 3D para produzir o plano conforme ideal de acordo com as definições de volume. O plano de tratamento usado para cada paciente será baseado em uma análise da dose volumétrica, incluindo análises de DVH do PTV e órgão crítico em risco (OAR). Cada campo deve ser tratado diariamente.

O PTV será contornado em todos os planos relevantes. A distribuição de dose na forma de linhas de isodose ou lavagem de cor de dose será mostrada em todos os três planos através dos eixos do feixe.

Equipamentos e ferramentas. Vigas de megavoltagem serão usadas para tratar pacientes. As técnicas de Eye View do feixe serão usadas para selecionar o isocentro e a direção do feixe para abranger totalmente o volume alvo, mas minimizando a inclusão dos órgãos críticos, a fim de selecionar o plano que minimiza a dose nos tecidos normais. Exibições visuais nos planos axiais para planos objetivamente candidatos e Histogramas de Dose-Volume também farão parte dos procedimentos de planejamento do tratamento.

Prescrição de doses. A normalização do plano de tratamento cobrirá 95% do PTV com a dose prescrita. A dose mínima de PTV (para um volume de pelo menos 0,03 cc) não deve ser inferior a 95% da dose prescrita. A dose máxima dentro do PTV não deve exceder 107% da dose prescrita. Todas as doses de RT serão calculadas com correções de não homogeneidade que levam em consideração as diferenças de densidade dentro do volume irradiado (ou seja, ar, pulmão, tecidos moles e ossos).

Registro de doses. Os seguintes parâmetros de dose serão registrados.

• Dose de ponto de prescrição.
• Dose mínima e máxima no PTV e dose média no PTV.
• Hot spot fora do PTV.
• Dose para órgãos de risco

Homogeneidade de dose.

• A dose será prescrita ao PTV. A heterogeneidade aceitável é de 95% - 107%.
• A dose mínima para o volume alvo, identificada na distribuição de dose dos campos do plano central, será de 42,75 Gray (Gy) (95% da dose do protocolo) no braço controle e 34,2 Gy no braço experimental.
• A dose alvo máxima (definida como a maior dose em volume alvo que é entregue em uma área maior que 2 cm), identificada no plano central será ≤ 107% da dose prescrita.(48,15 Gy no braço de controle e 38,52 Gy no braço experimental).
• Se a Radioterapia de Intensidade Modulada (IMRT) for contemplada, as diretrizes 83 da Comissão Internacional de Unidades de Radiação (ICRU) serão seguidas.

Verificação do Tratamento. As imagens do portal eletrônico serão obtidas durante o curso do tratamento no primeiro dia de tratamento e uma vez por semana a partir de então e serão comparadas com as imagens reconstruídas digitalmente da tomografia computadorizada.

Protocolo de quimioterapia Todos os pacientes receberão 4-6 ciclos de quimioterapia com Rituximabe, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina e Prednisolona (R-CHOP) com base no estágio da doença.

Protocolo de Acompanhamento:

Todos os pacientes serão acompanhados da seguinte forma:

• Desde a conclusão da radioterapia até 2 anos: primeira visita aos 3 meses +/- 1 mês e depois 6 meses.
• A partir daí, o paciente foi acompanhado anualmente até o óbito. As seguintes investigações devem ser realizadas durante cada visita.
• Exame clínico, peso, status de desempenho, incluindo os critérios comuns de toxicidade para eventos adversos (CTCAE) escala v4.0 para reações agudas e efeitos tardios
• Lactato desidrogenase ( S LDH), teste de função tireoidiana (TFT), hemograma completo (CBC), teste de função renal (RFT) e teste de função hepática (LFT) quando clinicamente indicado.
• Uma tomografia por emissão de pósitrons Fluoro De-oxy glicose com tomografia computadorizada (FDG-PET-CT) aos 3 meses após o tratamento é repetida se houver resposta parcial após o término da quimioterapia (com doença PET positiva) e no caso de suspeita clínica de recidiva .
• 1 ano pós-radioterapia: Prova de função pulmonar (PFT), Eco 2D e posteriormente com base na suspeita.

Tratamento em caso de progressão Em caso de progressão ou recidiva da doença, o paciente será tratado com quimioterapia de resgate de acordo com a política do hospital.

Avaliação da toxicidade do tratamento A toxicidade aguda e tardia será avaliada usando os Critérios de avaliação do National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTCAE versão 4.0).

As definições de endpoints usadas neste teste são:

Recidiva: É definida como o desenvolvimento de uma nova lesão em área previamente tratada, fora da área tratada e em locais distantes ou sintomas B após remissão completa (CR) pelo menos 3 meses após o término do tratamento. Se o intervalo for menor, o evento é avaliado como uma progressão.

Efeitos tóxicos: São medidas usando a CTCAE versão 4 Qualidade de vida (consulte a seção especial sobre isso) Sobrevivência: 1) Sobrevivência livre de eventos (EFS): Desde o momento da randomização até a recaída ou progressão ou morte por qualquer causa ou morte devida à doença.

2) Sobrevida Global (OS): Desde o momento da randomização até o óbito por qualquer causa/óbito por doença.

As taxas de resposta serão medidas usando os critérios de resposta revisados ​​para linfoma pelo Projeto de Harmonização Internacional. A resposta será medida como resposta completa (CR), resposta parcial (PR), doença estável (SD) e doença progressiva (PD).

Considerações estatísticas. Desenho estatístico Cálculo do tamanho da amostra. O estudo é um desenho de não inferioridade. O EFS (sobrevivência livre de eventos) esperado no braço de controle é de 70% em 2 anos com base no EFS médio de pacientes tratados com R-CHOP em estudos dos EUA e do Grupo de pesquisa de linfoma adulto (GELA). A margem de não inferioridade máxima aceitável é de 7% com uma taxa de risco de 1,3 correspondendo a 63% de EFS no braço experimental em 2 anos.

Com um erro Tipo I (α) de 0,05 (1 lado) e poder do teste de 80%, duração esperada do recrutamento de 4 anos, acompanhamento mínimo de 2 anos e o número total de eventos necessários 369, o tamanho da amostra é de 754 pacientes (ambos os braços). Considerando uma taxa de atrito de 10%, o tamanho total da amostra é estimado em 840 pacientes (420 em cada braço).

• Uma análise interina está planejada para o desfecho primário em 2,5 anos, quando 25% do número provável de eventos (92 eventos) foram observados. Usando a regra de parada de O'Brien, os limites na análise intermediária e na análise final são 3,75 e 1,64, respectivamente.
• Critérios da regra de interrupção: O braço experimental (dose reduzida) será interrompido e mudado para o braço de controle se, na análise intermediária, ocorrerem mais de 25% dos eventos no braço experimental.

As análises serão conduzidas de acordo com o princípio da intenção de tratar. Estatísticas descritivas serão geradas para o intervalo de variáveis ​​de resultado, em particular para avaliar se a randomização resultou em uma distribuição equilibrada das características dos pacientes nas condições experimentais. Estes incluem as estatísticas de frequência como média, mediana e desvio padrão.

Definição de pontos finais

1. Sobrevivência livre de eventos: desde o momento da randomização até a recaída ou progressão ou morte por qualquer causa ou morte por doença.
2. Sobrevivência geral: desde o momento da randomização até a morte por qualquer causa/morte por doença.
3. Controle Local: Desde o momento da randomização até que a doença seja controlada no local da radiação.

Os testes a serem usados ​​para os endpoints são:

1. Para estimar a sobrevida livre de eventos e a sobrevida global, as curvas de Kaplan Meier serão apresentadas para os dois braços, com EFS e OS medianos correspondentes, e estimativas de sobrevida em 2 anos com intervalos de confiança (IC) de 90% correspondentes.
2. A análise de risco proporcional de Cox será usada para avaliar o efeito de diferentes variáveis ​​na sobrevivência, especificamente os fatores de estratificação. O efeito do tratamento em termos de taxa de risco será apresentado correspondendo a 90% de IC. A tomada de decisão será baseada no limite superior do intervalo de confiança de 90% em torno da HR para EFS. Se o limite superior estiver abaixo de 1,34, o braço de radioterapia de dose mais baixa será declarado não inferior ao braço padrão. A sobrevivência também será comparada entre os dois braços pelo teste log rank.

3. As taxas de controle local e resposta serão comparadas entre os dois braços pela regressão logística ajustando para fatores de estratificação.

   A proporção de pacientes que atingem taxas de RC será comparada por regressão logística com ajuste para fatores de estratificação.

4. A incidência de toxicidade entre os braços será comparada por regressão logística ou teste do qui-quadrado.
5. As medidas de qualidade de vida entre os braços serão comparadas por meio do teste de Mann-Whitney.

Como o estudo está avaliando a não inferioridade, a interpretação será baseada nos limites dos intervalos de confiança.

Análise interina Uma análise interina será realizada após 2,5 anos de recrutamento. Neste momento, o número provável de eventos observados seria de 25% do número total de eventos.

Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC). O Comitê de Ética do Tata Memorial Hospital estabeleceu o Subcomitê de Monitoramento de Dados e Segurança para monitorar a condução dos ensaios institucionais. O Comitê tem 15 membros e se reúne na primeira sexta-feira de cada mês.

O mandato do Comitê é

• Monitorar o progresso geral dos ensaios clínicos institucionais e garantir a adesão aos ensaios clínicos e aos requisitos de procedimento.
• Garanta a segurança dos participantes, a validade dos dados e as metas de acúmulo projetadas sejam mantidas.
• Certifique-se de que os critérios de elegibilidade e avaliação sejam seguidos, que os riscos não sejam excessivos.
• Os eventos adversos são adequadamente monitorados e relatados aos órgãos competentes.
• Melhore a qualidade da pesquisa, fornecendo ao investigador críticas construtivas.

Fornecer relatórios regulares ao Comitê de Ética do Hospital

Avaliação de qualidade de vida

Justificativa Os pacientes sofrem as consequências da doença e do tratamento. Estes devem ser pesquisados ​​e relacionados causalmente com as terapias relevantes sempre que possível. Assim, a qualidade de vida é um ponto final - juntamente com a toxicidade - para a investigação das consequências da doença e seu tratamento.

O estado inicial e o curso cronológico da qualidade de vida dos sobreviventes de longo prazo devem ser pesquisados. Assim, as correlações com o curso geral da doença podem ser avaliadas e ideias para medidas de suporte específicas podem ser desenvolvidas.

Instrumento QOL FACT general e FACT Lymphoma: Functional Assessment of Cancer Therapy - General (FACT-G) é um instrumento geral de qualidade de vida destinado ao uso com uma variedade de condições de doenças crônicas. Contém 27 itens que cobrem quatro subescalas principais de QVRS: Bem-estar físico (7 itens), Bem-estar social/familiar (7), Bem-estar emocional (6) e Bem-estar funcional (7). vida (HRQOL) em pacientes com várias formas de linfoma. Ele contém 42 itens (perguntas) que cobrem a QVRS e sintomas comuns de linfoma e efeitos colaterais do tratamento. O questionário começa com FACT-G. O FACT-Lym também inclui uma subescala de Preocupações Adicionais (15 itens), abordando questões tipicamente vivenciadas por pacientes com linfoma. Algumas das questões abordadas incluem dor, coceira, suores noturnos, dificuldade para dormir, fadiga e dificuldade de concentração. O FACT-Lym também pergunta aos pacientes sobre suas preocupações sobre caroços e inchaços, febres, infecções, peso, apetite, estabilidade emocional e tratamento. Foi traduzido em hindi, marata e bengali.

O momento da avaliação da QOL QOL será documentado na linha de base (pré-quimioterapia), início da radioterapia, conclusão da radioterapia, aos 6 meses, 1 ano e 2 anos após a conclusão da RT.

Os formulários de QOL serão entregues pessoalmente pelo co-coordenador do estudo ao paciente durante o tratamento e a visita de acompanhamento. O paciente então devolve o formulário de QoL preenchido diretamente ao co-coordenador. Caso o paciente não compareça para o acompanhamento estipulado, o paciente será contatado por telefone e solicitado a comparecer para o acompanhamento. Alternativamente, os formulários serão enviados pelo coordenador do estudo diretamente ao paciente nas datas de exame apropriadas. O paciente devolve o formulário QOL preenchido diretamente ao coordenador do estudo.

Considerações estatísticas Os dados serão analisados ​​por meio de estatística descritiva, formato gráfico e modelagem longitudinal.

Formulários e procedimentos para coleta de dados

Formulário de Consentimento Depois que o paciente consentiu com o estudo, um consentimento informado assinado é obtido. Deve conter as assinaturas do paciente, bem como do investigador principal ou co-investigador do estudo.

Formulários de relato de caso Os formulários de relato de caso serão preenchidos assim que o paciente for selecionado para o estudo e tiver dado seu consentimento para a participação no estudo.

Fluxo de dados

• Todos os dados a serem coletados são documentados em formulários padronizados de relato de caso (CRFs) pelo médico assistente ou outra pessoa responsável pela documentação.
• Se uma entrada tiver que ser corrigida, isso deve ser feito usando uma única linha para excluir essa entrada. Além do texto correto e válido, deve-se inserir a data da correção e a assinatura do médico corretor ou do documentador autorizado.
• Em caso de dados ausentes ou inconsistentes, o médico é contatado para maiores informações. Os pacientes também são contatados por telefone se faltarem para um acompanhamento regular.

Notificação de eventos adversos Nesta seção, é descrita a classificação e documentação/notificação de eventos adversos.

Os eventos adversos devem ser registrados nos formulários de documentação para tratamento e acompanhamento. Se ocorrer um evento adverso, o formulário SAE é preenchido e enviado ao centro de coordenação do estudo: em até 24 horas no caso de eventos fatais ou com risco de vida.

Os exames regulares de toxicidade antes, durante e após o tratamento são feitos conforme descrito anteriormente.

Definições Um Evento Adverso (EA) é definido como qualquer ocorrência ou experiência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica que ocorra após a administração do medicamento em estudo, independentemente da dose ou relação causal. Isso pode incluir quaisquer sinais desfavoráveis ​​e não intencionais (como erupção cutânea ou aumento do tamanho do fígado) ou sintomas (como náusea ou dor no peito), um achado laboratorial anormal (incluindo exames de sangue, radiografias ou exames) ou uma doença temporariamente associada ao uso do protocolo de tratamento. (ICH-GCP).

Uma Reação Adversa a Medicamentos (RAM) é definida como qualquer resposta a um produto médico, nociva e/ou inesperada, relacionada a qualquer dose. (ICH-GCP).

Resposta a um medicamento (usado na definição acima) significa que uma relação causal entre o medicamento e o evento adverso é pelo menos uma possibilidade razoável, ou seja, a relação não pode ser descartada.

Uma Reação Adversa Inesperada ao Medicamento é qualquer reação adversa para a qual a natureza ou gravidade não é consistente com as informações aplicáveis ​​do produto (por exemplo, Folheto do Investigador). (ICH-GCP).

Um Evento Adverso Grave (EAG) é definido como qualquer experiência indesejável que ocorre a um paciente, considerada ou não relacionada ao protocolo de tratamento. Um Evento Adverso Grave (EAG) que é considerado relacionado ao protocolo de tratamento é definido como uma Reação Adversa Grave a Medicamentos (SADR).

Eventos adversos e reações adversas a medicamentos considerados graves são aqueles que resultam em:

• morte
• um evento com risco de vida (ou seja, o paciente estava em risco imediato de morte no momento em que a reação foi observada)
• hospitalização ou prolongamento da hospitalização
• deficiência/incapacidade persistente ou significativa
• qualquer outra condição clinicamente importante (ou seja, reações adversas importantes que não ameaçam imediatamente a vida ou não resultam em morte ou hospitalização, mas podem comprometer o paciente ou podem exigir intervenção para prevenir um dos outros resultados listados acima.

Procedimento de notificação Registro de eventos adversos (incluindo reações adversas medicamentosas conhecidas).

• Todos os eventos adversos e reações adversas conhecidas durante a radioterapia devem ser avaliados imediatamente após a ocorrência e registrados nos formulários de documentação regulares.
• Eventos adversos e reações adversas medicamentosas conhecidas possivelmente relacionadas à radioterapia são avaliados de acordo com os critérios e registrados no CRF.
• Eventos adversos e toxicidade de radiação tardia conhecida que ocorrem durante o acompanhamento são registrados no CRF.

Registro de eventos adversos graves:

Todos os eventos adversos graves serão relatados de acordo com as diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS). Os SAEs serão relatados somente após a randomização, pois o estudo está avaliando a eficácia dos braços de radiação.

Todos os eventos adversos graves (SAE) de acordo com a definição acima devem ser documentados pelo médico assistente no formulário SAE, bem como nos formulários de documentação regulares correspondentes.

No formulário SAE, o médico assistente deve avaliar a relação causal (se houver) entre o SAE e a administração do medicamento em estudo. Escala de avaliação da relação causal: relacionado/não relacionado/ esperado/ inesperado.

Se o SAE foi fatal ou com risco de vida, o formulário SAE preenchido deve ser enviado ao Conselho de Revisão Institucional (IRB) dentro de 24 horas. Um relatório médico detalhado deve acompanhar cada formulário SAE dentro de 10 dias adicionais ao IRB.

Além disso, todos os SAEs ocorridos durante o estudo que possam colocar em risco a segurança dos participantes ou o desempenho do estudo devem ser relatados ao comitê de ética.

Finalmente, o médico assistente deve relatar eventos adversos graves em conformidade com os códigos de prática profissional.

Garantia de qualidade Garantia de qualidade de radiação

1. Visita de iniciação: explicar aos médicos e físicos sobre os requisitos de contorno e planejamento do ensaio.
2. Credencialismo de médicos e físicos envolvidos no contorno e planejamento dos casos para os primeiros 4-5 casos. Para verificar o cumprimento dos parâmetros do protocolo.
3. Registro de todos os planos.
4. Revisões sistemáticas de gráficos.

Controle da consistência dos dados Os dados dos formulários de registro de casos podem ser inseridos somente após uma verificação de integridade e plausibilidade. A entrada de dados é feita pelos coordenadores de avaliação qualificados. Além disso, os dados são verificados quanto à plausibilidade com os dados inseridos anteriormente para esse paciente. Depois que a primeira entrada de dados foi concluída com sucesso, um segundo digitador de dados repete a entrada de dados e faz correções quando necessário. As alterações retrospectivas dos dados são registradas em tabela de auditoria.

Considerações éticas Proteção do paciente O investigador responsável garantirá que este estudo seja conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque (emendas de Tóquio, Veneza, Hong Kong, Somerset West e Edimburgo) ou com as leis e regulamentos do país, o que oferecer maior proteção do paciente.

O protocolo foi escrito e o estudo será conduzido de acordo com as Diretrizes Tripartidas Harmonizadas da ICH para Boas Práticas Clínicas. O protocolo foi aprovado pelos Comitês de Ética Hospitalar Local.

Identificação do sujeito Cada paciente receberia um número de ensaio e ajudaria no anonimato do paciente.

Consentimento informado Todos os pacientes serão informados sobre os objetivos do estudo, os possíveis eventos adversos, os procedimentos e possíveis riscos aos quais estarão expostos e o mecanismo de alocação do tratamento. Eles serão informados sobre a estrita confidencialidade dos dados de seus pacientes, mas que seus registros médicos podem ser revisados ​​para fins de avaliação por indivíduos autorizados que não sejam seus médicos assistentes. A declaração de consentimento informado do paciente em inglês, hindi e marata está sendo anexada como um documento separado junto com o protocolo.

Ressalta-se que a participação é voluntária e que o paciente pode recusar nova participação no protocolo sempre que desejar. Isso não prejudicará os cuidados subsequentes do paciente. O consentimento informado documentado será obtido para todos os pacientes incluídos no estudo antes de serem registrados ou randomizados no estudo. Isso deve ser feito de acordo com os requisitos regulamentares nacionais e locais.

O procedimento de consentimento informado deve estar em conformidade com as diretrizes do ICH sobre Boas Práticas Clínicas. Isso implica que "o formulário de consentimento informado por escrito deve ser assinado e datado pessoalmente pelo paciente ou pelo representante legalmente aceitável do paciente".