Optimierung der Strahlendosis beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. (DOBL)

Patienten, die die Eignungskriterien erfüllen, werden für die Studie gescreent. Patienten, die der Teilnahme an der Studie zustimmen, werden vor Beginn der Chemotherapie in die Studie aufgenommen.

Patientenregistrierung / Randomisierungsverfahren

Nach Abschluss des Stagings wird der Patient nach Überprüfung der Eignungscheckliste über diese Studie informiert.

Der Patient wird über diese Studie mit folgenden wesentlichen Punkten aufgeklärt: Titel und Ziel der Studie, Art der Behandlung, Nebenwirkungen, Grund der Randomisierung, Weitergabe von Daten und Materialproben und Entscheidungsfreiheit des Patienten.

Der Patient erhält eine Informationsbroschüre und eine Einwilligungserklärung. Die schriftliche Zustimmung zur Studienteilnahme und ggf. Randomisierung in Anwesenheit eines Zeugen erfolgt mindestens 24 Stunden nach Patientenaufklärung. Die unterschriebene Einverständniserklärung im Original und das Aufklärungsprotokoll verbleiben in der Patientenakte. Der Patient erhält von jedem Dokument eine Kopie. Wenn der Patient nach Abschluss des Stagings für eine Studie qualifiziert ist und sich schriftlich informiert

Zustimmung, dann Randomisierung wird von einem Statistiker im Clinical Research Secretariat, Institutional Review Board durchgeführt. Für die Randomisierung ist Folgendes erforderlich:

• Alle Einreisekriterien erfüllt;
• Kein Ausschlusskriterium erfüllt;
• Inszenierung und Stufeneinteilung nach Protokoll;
• Unterschriebene Einverständniserklärung im Besitz des Studienkoordinators.

Randomisierung Die Patienten werden nach Abschluss von 4-6 Chemotherapiezyklen kurz vor Beginn der Bestrahlung randomisiert.

Die verwendeten Schichtungsvariablen sind

1. Ansprechen: Vollständiges Ansprechen und partielles Ansprechen.
2. Sperrige Krankheit. Massiv ist definiert als jede nodale Läsion mit einer Größe von > 7 cm und einer mediastinalen Masse, die größer als ein Drittel des transthorakalen Durchmessers auf jeder Höhe der Brustwirbel ist, wie durch CT bestimmt, und nicht voluminös ist eine Läsion mit einer Größe von < 7 cm.
3. Revised International Prognostic Index: Die für diese Stratifizierung verwendeten negativen prognostischen Faktoren sind Alter > 60 Jahre, Stadium III/IV der Erkrankung, erhöhte Laktatdehydrogenasewerte, Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, mehr als eine extranodale Erkrankungsstelle.

I: Sehr gut Risiko: Keine Risikofaktoren. II: Gutes Risiko: 1-2 Risikofaktoren. III: Geringes Risiko: 3-5 Risikofaktoren.

Strahlentherapieprotokoll

Lagerung des Patienten:

Die Positionierung und Immobilisierung des Patienten würde in Abhängigkeit von der zu behandelnden Stelle variieren. Im Allgemeinen wird der Patient mit einer Ruhigstellungsvorrichtung in Rückenlage gelagert. Orthogonale Laser werden zur Patientenausrichtung verwendet. Auf der thermoplastischen Maske werden Lasermarkierungen angebracht, die beim Einrichten des Patienten während der Behandlung helfen.

Richtlinien für die Simulation (Erfassung von Patientendaten). Ein Planungs-CT-Scan wird erworben, um die Zielvolumina abzugrenzen, nämlich das Bruttotumorvolumen (GTV), das klinische Zielvolumen (CTV) und das Planungszielvolumen (PTV).

Die Patienten werden je nach Standort (wie oben beschrieben) in der tatsächlichen Behandlungsposition auf einer flachen Tischliege mit Referenzmarken an einem stabilen knöchernen Orientierungspunkt positioniert. Es werden CT-Schnitte mit 5 mm Dicke erhalten.

PET CT zu Studienbeginn wird verwendet, um die Abgrenzung von CTV zu führen. Es wird elektronisch mit dem CT-Simulationsscan fusioniert, sodass interessierende Originalvolumina auf dem Simulations-CT angezeigt werden können.

PTV bietet eine Marge um die CTV herum, um Schwankungen im täglichen Behandlungsaufbau auszugleichen. Es umfasst den gesamten CTV plus einen minimalen 3D-Rand von 5 mm.

Dosis-Volumen-Histogramme (DVH) werden für jeden Standort erstellt und der Plan wird unter Berücksichtigung der erwarteten Komplikationswahrscheinlichkeit des normalen Gewebes bewertet.

Dosisberechnung. Zur Erstellung der Pläne wird das External Beam Planning System von Eclipse (Varian Medical Systems, Palo Alto, USA, V 8.6.14) verwendet. Der Faltungsalgorithmus wird zur Dosisberechnung verwendet. Das PTV wird mit einer beliebigen Kombination von koplanaren oder nicht koplanaren 3-dimensionalen konformen Feldern behandelt, die so geformt sind, dass sie die vorgeschriebene Dosis abgeben und gleichzeitig die Dosis für das OAR des normalen Gewebes minimieren. Feldanordnungen werden durch 3D-Planung bestimmt, um den optimalen konformen Plan in Übereinstimmung mit Volumendefinitionen zu erstellen. Der für jeden Patienten verwendete Behandlungsplan basiert auf einer Analyse der volumetrischen Dosis, einschließlich DVH-Analysen des PTV und des Critical Organ at Risk (OAR). Jedes Feld ist täglich zu behandeln.

Das PTV wird in allen relevanten Ebenen umrissen. Die Dosisverteilung in Form von Isodosenlinien oder Dosisfarbverläufen wird in allen drei Ebenen durch die Strahlachsen dargestellt.

Ausrüstung und Werkzeuge. Zur Behandlung von Patienten werden Megavoltstrahlen eingesetzt. Beam's Eye View-Techniken werden verwendet, um das Isozentrum und die Richtung des Strahls auszuwählen, um das Zielvolumen vollständig zu erfassen, aber die Einbeziehung der kritischen Organe zu minimieren, um den Plan auszuwählen, der die Dosis für normales Gewebe minimiert. Visuelle Anzeigen in den axialen Ebenen zu objektiven Kandidatenplänen und Dosis-Volumen-Histogrammen werden ebenfalls Teil der Behandlungsplanungsverfahren sein.

Dosisrezept. Die Normalisierung des Behandlungsplans deckt 95 % des PTV mit der verschriebenen Dosis ab. Die PTV-Mindestdosis (auf ein Volumen von mindestens 0,03 cc) darf 95 % der Verordnungsdosis nicht unterschreiten. Die Höchstdosis innerhalb des PTV darf 107 % der verschriebenen Dosis nicht überschreiten. Alle RT-Dosen werden mit Inhomogenitätskorrekturen berechnet, die die Dichteunterschiede innerhalb des bestrahlten Volumens (d. h. Luft, Lunge, Weichgewebe und Knochen) berücksichtigen.

Dosisaufzeichnung. Die folgenden Dosisparameter werden aufgezeichnet.

• Verschreibungspunktdosis.
• Minimale und maximale Dosis im PTV und mittlere Dosis im PTV.
• Hotspot außerhalb des PTV.
• Dosis für gefährdete Organe

Dosishomogenität.

• Die Dosis wird dem PTV verschrieben. Die akzeptable Heterogenität beträgt 95 % - 107 %.
• Die minimale Dosis für das Zielvolumen, die in der Dosisverteilung der Felder in der zentralen Ebene identifiziert wird, beträgt 42,75 Gray (Gy) (95 % der Protokolldosis) im Kontrollarm und 34,2 Gy im Versuchsarm.
• Die maximale Zieldosis (definiert als die größte Dosis im Zielvolumen, die an einen Bereich von mehr als 2 cm abgegeben wird), der in der Mittelebene identifiziert wird, beträgt ≤ 107 % der verschriebenen Dosis (48.15 Gy im Kontrollarm und 38,52 Gy im Versuchsarm).
• Wenn eine intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) in Betracht gezogen wird, werden die Richtlinien der International Commission on Radiation Units (ICRU) 83 befolgt.

Behandlungsüberprüfung. Elektronische Portalbilder, werden während der Behandlung am ersten Behandlungstag und danach einmal wöchentlich aufgenommen und mit den digital rekonstruierten Bildern des CT-Scans verglichen.

Chemotherapieprotokoll Alle Patienten erhalten je nach Stadium der Erkrankung 4-6 Zyklen einer Chemotherapie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (R-CHOP).

Follow-up-Protokoll:

Alle Patienten werden wie folgt weiterverfolgt:

• Ab Abschluss der Strahlentherapie bis 2 Jahre: erster Besuch nach 3 Monaten +/- 1 Monat und dann 6 Monate.
• Danach folgte die Patientin jährlich bis zum Tod. Die folgenden Untersuchungen sollten bei jedem Besuch durchgeführt werden.
• Klinische Untersuchung, Gewicht, Leistungsstatus, einschließlich der Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0-Skala für akute Reaktionen und Spätfolgen
• Laktatdehydrogenase (S LDH), Schilddrüsenfunktionstest (TFT), komplettes Blutbild (CBC), Nierenfunktionstest (RFT) und Leberfunktionstest (LFT), wenn klinisch angezeigt.
• Eine Fluoro-Desoxy-Glucose-Positronen-Emissions-Tomographie mit Computertomographie (FDG-PET-CT)-Scan wird 3 Monate nach der Behandlung wiederholt, wenn nach Abschluss der Chemotherapie (bei PET-positiver Erkrankung) ein partielles Ansprechen festgestellt wurde und der klinische Verdacht auf einen Rückfall besteht .
• 1 Jahr nach Strahlentherapie: Lungenfunktionstest (PFT), 2D-Echo und danach auf Verdacht.

Behandlung bei Krankheitsprogression Bei Krankheitsprogression oder Rückfall wird der Patient mit einer Salvage-Chemotherapie gemäß den Krankenhausrichtlinien behandelt.

Bewertung der Behandlungstoxizität Die akute und späte Toxizität wird anhand der Bewertungskriterien des National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria (NCI-CTCAE Version 4.0) bewertet.

Die in dieser Studie verwendeten Definitionen der Endpunkte sind:

Rezidiv: Es ist definiert als die Entwicklung einer neuen Läsion entweder im zuvor behandelten Bereich, außerhalb des behandelten Bereichs und an entfernten Stellen oder B-Symptomen nach vollständiger Remission (CR) mindestens 3 Monate nach Ende der Behandlung. Ist das Intervall kürzer, wird das Ereignis als Progression gewertet.

Toxische Wirkungen: Dies sind Messungen unter Verwendung der CTCAE-Version 4 Lebensqualität (siehe speziellen Abschnitt dazu) Überleben: 1) Ereignisfreies Überleben (EFS): Vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Rückfall oder Fortschreiten oder zum Tod aus irgendeinem Grund oder zum Tod zu Krankheit.

2) Gesamtüberleben (OS): Vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod aus jeglicher Ursache/Tod durch Krankheit.

Die Ansprechraten werden anhand der überarbeiteten Ansprechkriterien für Lymphome des International Harmonization Project gemessen. Das Ansprechen wird als vollständiges Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR), stabile Erkrankung (SD) und progressive Erkrankung (PD) gemessen.

Statistische Überlegungen. Statistisches Design Berechnung der Stichprobengröße. Die Studie ist ein Nichtunterlegenheitsdesign. Das erwartete EFS (ereignisfreies Überleben) im Kontrollarm beträgt 70 % nach 2 Jahren, basierend auf dem durchschnittlichen EFS von Patienten, die mit R-CHOP in Studien aus den USA und der Group of Adult Lymphoma Research (GELA) behandelt wurden. Die maximal akzeptable Nichtunterlegenheitsspanne beträgt 7 % bei einer Hazard Ratio von 1,3, was 63 % EFS im experimentellen Arm nach 2 Jahren entspricht.

Mit einem Typ-I-Fehler (α) von 0,05 (einseitig) und einer Teststärke von 80 %, einer erwarteten Rekrutierungsdauer von 4 Jahren, einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren und einer Gesamtzahl von 369 erforderlichen Ereignissen beträgt die Stichprobengröße 754 Patienten (beide Arme). Unter Berücksichtigung einer Fluktuationsrate von 10 % wird die Gesamtstichprobengröße auf 840 Patienten (420 in jedem Arm) geschätzt.

• Eine Zwischenanalyse ist für den primären Endpunkt nach 2,5 Jahren geplant, wenn 25 % der wahrscheinlichen Anzahl von Ereignissen (92 Ereignisse) beobachtet wurden. Unter Verwendung der Stoppregel von O'Brien betragen die Grenzen bei der Zwischenanalyse und der Endanalyse 3,75 bzw. 1,64.
• Kriterien für die Abbruchregel: Der experimentelle Arm (reduzierte Dosis) wird beendet und auf den Kontrollarm umgestellt, wenn in der Zwischenanalyse mehr als 25 % der Ereignisse im experimentellen Arm auftreten.

Analysen werden in Übereinstimmung mit dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt. Deskriptive Statistiken werden für den Bereich der Ergebnisvariablen erstellt, insbesondere um zu beurteilen, ob die Randomisierung zu einer ausgewogenen Verteilung der Patientenmerkmale über die Versuchsbedingungen hinweg geführt hat. Dazu gehören die Häufigkeitsstatistiken wie Mittelwert, Median und Standardabweichung.

Definition von Endpunkten

1. Ereignisfreies Überleben: Vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Rückfall oder Fortschreiten oder Tod aus irgendeinem Grund oder Tod aufgrund einer Krankheit.
2. Gesamtüberleben: Vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Tod aus jeglicher Ursache/Tod durch Krankheit.
3. Lokale Kontrolle: Vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zur Kontrolle der Krankheit am Bestrahlungsort.

Die für die Endpunkte zu verwendenden Tests sind:

1. Zur Schätzung des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens werden Kaplan-Meier-Kurven für die beiden Arme dargestellt, mit entsprechenden medianen EFS und OS und Überlebensschätzungen nach 2 Jahren mit entsprechenden 90 %-Konfidenzintervallen (KI).
2. Die Cox-Proportional-Hazard-Analyse wird verwendet, um die Wirkung verschiedener Variablen auf das Überleben zu bewerten, insbesondere die Stratifizierungsfaktoren. Der Behandlungseffekt in Bezug auf die Hazard Ratio wird entsprechend einem 90 %-KI dargestellt. Die Entscheidungsfindung basiert auf der Obergrenze des 90-%-Konfidenzintervalls um die HR für EFS herum. Wenn die Obergrenze unter 1,34 liegt, wird der Strahlentherapiearm mit niedrigerer Dosis als nicht unterlegen gegenüber dem Standardarm erklärt. Das Überleben wird auch zwischen den beiden Armen durch einen Log-Rank-Test verglichen.

3. Lokale Kontroll- und Ansprechraten werden zwischen den beiden Armen durch die logistische Regression verglichen, wobei Stratifizierungsfaktoren angepasst werden.

   Der Anteil der Patienten, die CR-Raten erreichen, wird durch logistische Regression verglichen, die um Stratifizierungsfaktoren angepasst wird.

4. Das Auftreten von Toxizität zwischen den Armen wird durch logistische Regression oder Chi-Quadrat-Test verglichen.
5. Die Lebensqualitätsmessungen zwischen den Armen werden mit dem Mann-Whitney-Test verglichen.

Da die Studie die Nichtunterlegenheit bewertet, basiert die Interpretation auf den Grenzen der Konfidenzintervalle.

Zwischenanalyse Nach 2,5 Jahren Rekrutierung wird eine Zwischenanalyse durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt würde die wahrscheinliche Anzahl an beobachteten Ereignissen 25 % der Gesamtzahl an Ereignissen betragen.

Unabhängiges Datenüberwachungskomitee (IDMC). Der Ethikausschuss des Tata Memorial Hospital hat den Unterausschuss für Daten- und Sicherheitsüberwachung eingerichtet, um die Durchführung der institutionellen Studien zu überwachen. Der Ausschuss hat 15 Mitglieder und trifft sich jeden ersten Freitag im Monat.

Das Mandat des Ausschusses ist

• Überwachen Sie den Gesamtfortschritt institutioneller klinischer Studien und stellen Sie sicher, dass klinische Studien- und Verfahrensanforderungen eingehalten werden.
• Stellen Sie sicher, dass die Sicherheit der Teilnehmer, die Gültigkeit der Daten und die prognostizierten Abgrenzungsziele eingehalten werden.
• Stellen Sie sicher, dass die Eignungs- und Bewertungskriterien eingehalten werden und dass die Risiken nicht übermäßig sind.
• Unerwünschte Ereignisse werden angemessen überwacht und den zuständigen Behörden gemeldet.
• Verbessern Sie die Qualität der Forschung, indem Sie dem Ermittler konstruktive Kritik zukommen lassen.

Regelmäßige Berichterstattung an die Ethikkommission des Krankenhauses

Bewertung der Lebensqualität

Begründung Patienten erleben Folgen der Krankheit und der Behandlung. Diese sind zu erheben und nach Möglichkeit mit den entsprechenden Therapien ursächlich zu verknüpfen. Somit ist die Lebensqualität – zusammen mit der Toxizität – ein Endpunkt für die Untersuchung von Krankheitsfolgen und deren Behandlung.

Der Ausgangszustand und der zeitliche Verlauf der Lebensqualität von Langzeitüberlebenden sollen erhoben werden. So können Zusammenhänge zum gesamten Krankheitsverlauf beurteilt und Ideen für gezielte unterstützende Maßnahmen entwickelt werden.

Das QOL-Instrument FACT general und FACT Lymphoma: Functional Assessment of Cancer Therapy – General (FACT-G) ist ein allgemeines Instrument zur Lebensqualität, das zur Verwendung bei einer Vielzahl von chronischen Erkrankungen vorgesehen ist. Es enthält 27 Items, die vier zentrale HRQOL-Subskalen abdecken: körperliches Wohlbefinden (7 Items), soziales/familiäres Wohlbefinden (7), emotionales Wohlbefinden (6) und funktionelles Wohlbefinden (7). life (HRQOL) bei Patienten mit verschiedenen Lymphomformen. Es enthält 42 Punkte (Fragen) zu HRQOL und häufigen Lymphomsymptomen und Behandlungsnebenwirkungen. Der Fragebogen beginnt mit FACT-G. Das FACT-Lym enthält auch eine Unterskala „Zusätzliche Bedenken“ (15 Punkte), die Probleme anspricht, die typischerweise bei Lymphompatienten auftreten. Einige der behandelten Themen sind Schmerzen, Juckreiz, Nachtschweiß, Schlafstörungen, Müdigkeit und Konzentrationsstörungen. Das FACT-Lym befragt Patienten auch zu ihren Bedenken in Bezug auf Knoten und Schwellungen, Fieber, Infektionen, Gewicht, Appetit, emotionale Stabilität und Behandlung. Es wurde in Hindi, Marathi und Bengali übersetzt.

Zeitpunkt der QOL-Bewertung Die QOL wird zu Studienbeginn (vor Chemotherapie), Beginn der Strahlentherapie, Abschluss der Strahlentherapie, 6 Monate, 1 Jahr und 2 Jahre nach Abschluss der RT dokumentiert.

Die QOL-Formulare werden dem Patienten während der Behandlung und dem Nachsorgebesuch persönlich vom Koordinator der Studie ausgehändigt. Der Patient gibt dann das ausgefüllte QoL-Formular direkt an den Koordinator zurück. Falls der Patient nicht zur vereinbarten Nachsorge kommt, wird der Patient telefonisch kontaktiert und gebeten, zur Nachsorge zu kommen. Alternativ werden die Formulare zu den entsprechenden Untersuchungsterminen vom Studienkoordinator direkt an den Patienten versandt. Der Patient sendet das ausgefüllte QOL-Formular direkt an den Studienkoordinator zurück.

Statistische Erwägungen Die Daten werden mit deskriptiver Statistik, grafischem Format und Längsschnittmodellierung analysiert.

Formulare und Verfahren zur Datenerhebung

Einverständniserklärung Nachdem der Patient der Studie zugestimmt hat, wird eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt. Es sollte die Unterschriften des Patienten sowie des leitenden Prüfarztes oder Ko-Prüfarztes der Studie tragen.

Fallberichtsformulare Die Fallberichtsformulare werden ausgefüllt, sobald der Patient für die Studie untersucht wurde und sein Einverständnis zur Teilnahme an der Studie gegeben hat.

Datenfluss

• Alle zu erhebenden Daten werden vom behandelnden Arzt oder einer anderen mit der Dokumentation beauftragten Person auf standardisierten Fallberichtsbögen (CRFs) dokumentiert.
• Wenn ein Eintrag korrigiert werden muss, sollte dies über eine einzige Zeile erfolgen, um diesen Eintrag zu löschen. Neben dem korrekten und gültigen Text sind das Korrekturdatum und die Unterschrift des korrigierenden Arztes oder Dokumentationsberechtigten einzutragen.
• Bei fehlenden oder widersprüchlichen Daten wird der Arzt für weitere Informationen kontaktiert. Patienten werden auch telefonisch kontaktiert, wenn sie es versäumen, zur regelmäßigen Nachsorge zu kommen.

Meldung von unerwünschten Ereignissen In diesem Abschnitt wird die Einstufung und Dokumentation / Meldung von unerwünschten Ereignissen beschrieben.

Unerwünschte Ereignisse sind auf den Dokumentationsbögen zur Behandlung und Nachsorge zu dokumentieren. Wenn ein unerwünschtes Ereignis auftritt, wird das SAE-Formular ausgefüllt und an das Studienkoordinationszentrum gesendet: innerhalb von 24 Stunden bei tödlichen oder lebensbedrohlichen Ereignissen.

Die regelmäßigen Toxizitätsuntersuchungen vor, während und nach der Behandlung werden wie zuvor beschrieben durchgeführt.

Definitionen Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis oder Erlebnis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Prüfung, das nach der Verabreichung der Studienmedikation auftritt, unabhängig von der Dosis oder dem kausalen Zusammenhang. Dies kann alle ungünstigen und unbeabsichtigten Anzeichen (wie Hautausschlag oder Lebervergrößerung) oder Symptome (wie Übelkeit oder Brustschmerzen), einen anormalen Laborbefund (einschließlich Blutuntersuchungen, Röntgenaufnahmen oder Scans) oder eine vorübergehend damit verbundene Krankheit umfassen Verwendung der Protokollbehandlung (ICH-GCP).

Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) ist definiert als jede Reaktion auf ein medizinisches Produkt, die schädlich und/oder unerwartet ist, bezogen auf eine beliebige Dosis. (ICH-GCP).

Ansprechen auf ein Arzneimittel (in obiger Definition verwendet) bedeutet, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und dem unerwünschten Ereignis zumindest begründet möglich ist, d. h. der Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann.

Eine unerwartete unerwünschte Arzneimittelwirkung ist jede Nebenwirkung, deren Art oder Schweregrad nicht mit den entsprechenden Produktinformationen (z. B. Prüfarztbroschüre) übereinstimmt. (ICH-GCP).

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Patienten auftritt, unabhängig davon, ob sie im Zusammenhang mit der Protokollbehandlung steht oder nicht. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE), das als mit der Protokollbehandlung in Zusammenhang stehend betrachtet wird, wird als schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (SADR) definiert.

Unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die als schwerwiegend angesehen werden, sind solche, die zu Folgendem führen:

• Tod
• ein lebensbedrohliches Ereignis (d. h. der Patient bestand zum Zeitpunkt der Beobachtung der Reaktion in unmittelbarer Todesgefahr)
• Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthalts
• anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit
• jeder andere medizinisch wichtige Zustand (d.h. Wichtige Nebenwirkungen, die nicht unmittelbar lebensbedrohlich sind oder nicht zum Tod oder Krankenhausaufenthalt führen, aber den Patienten gefährden oder eine Intervention erfordern können, um eine der anderen oben aufgeführten Folgen zu verhindern.

Meldeverfahren Erfassung unerwünschter Ereignisse (einschließlich bekannter unerwünschter Arzneimittelwirkungen).

• Alle unerwünschten Ereignisse und bekannten Nebenwirkungen während der Strahlentherapie sind unmittelbar nach ihrem Auftreten auszuwerten und auf den regulären Dokumentationsbögen festzuhalten.
• Unerwünschte Ereignisse und bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Strahlentherapie stehen, werden gemäß den Kriterien bewertet und auf dem CRF erfasst.
• Unerwünschte Ereignisse und bekannte späte Strahlentoxizität, die während der Nachsorge auftreten, werden auf dem CRF aufgezeichnet.

Erfassung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse:

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden gemäß den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gemeldet. Die SAE werden erst nach der Randomisierung gemeldet, da die Studie die Wirksamkeit der Bestrahlungsarme bewertet.

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) gemäß obiger Definition sind vom behandelnden Arzt auf dem SUE-Formular sowie auf den entsprechenden regulären Dokumentationsformularen zu dokumentieren.

Auf dem SUE-Formular muss der behandelnde Arzt den kausalen Zusammenhang (falls vorhanden) zwischen dem SUE und der Verabreichung der Studienmedikation beurteilen. Bewertungsskala für kausalen Zusammenhang: verwandt/unabhängig/erwartet/erwartet.

Wenn die SAE tödlich oder lebensbedrohlich war, muss das ausgefüllte SAE-Formular innerhalb von 24 Stunden an das Institutional Review Board (IRB) gesendet werden. Jedem SAE-Formular muss innerhalb von 10 weiteren Tagen ein detaillierter medizinischer Bericht an den IRB folgen.

Darüber hinaus müssen alle während der Studie auftretenden SUE, die die Sicherheit der Teilnehmer oder die Durchführung der Studie gefährden könnten, der Ethikkommission gemeldet werden.

Schließlich muss der behandelnde Arzt schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in Übereinstimmung mit den Berufsregeln melden.

Qualitätssicherung Strahlenqualitätssicherung

1. Einführungsbesuch: Erklärung der Ärzte und Physiker über die Anforderungen an die Konturierung und Planung der Studie.
2. Qualifikation von Ärzten und Physikern, die an der Konturierung und Planung der Fälle für die ersten 4-5 Fälle beteiligt sind. Überprüfung der Einhaltung der Protokollparameter.
3. Aufzeichnung aller Pläne.
4. Systematische Chart-Reviews.

Kontrolle der Datenkonsistenz Daten aus Fallaktenbögen können nur nach Vollständigkeits- und Plausibilitätsprüfung übernommen werden. Die Dateneingabe erfolgt durch die qualifizierten Studienkoordinatoren. Außerdem werden die Daten mit zuvor eingegebenen Daten für diesen Patienten auf Plausibilität geprüft. Nachdem die erste Dateneingabe erfolgreich abgeschlossen wurde, wiederholt eine zweite Datentypistin die Dateneingabe und nimmt gegebenenfalls Korrekturen vor. Nachträgliche Änderungen von Daten werden in einer Revisionstabelle festgehalten.

Ethische Überlegungen Patientenschutz Der verantwortliche Prüfer stellt sicher, dass diese Studie entweder in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (Änderungen von Tokio, Venedig, Hongkong, Somerset West und Edinburgh) oder den Gesetzen und Vorschriften des Landes durchgeführt wird, je nachdem, was den größten Schutz bietet des Patienten.

Das Protokoll wurde verfasst und die Studie wird gemäß der ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice durchgeführt. Das Protokoll wurde von den lokalen Ethikkommissionen für Krankenhäuser genehmigt.

Probandenidentifikation Jedem Patienten würde eine Versuchsnummer zugewiesen und die Anonymität des Patienten unterstützt.

Einverständniserklärung Alle Patienten werden über die Ziele der Studie, die möglichen unerwünschten Ereignisse, die Verfahren und möglichen Gefahren, denen sie ausgesetzt sein werden, und den Mechanismus der Behandlungszuteilung informiert. Sie werden darüber informiert, dass ihre Patientendaten streng vertraulich behandelt werden, ihre Krankenakten jedoch zu Versuchszwecken von anderen autorisierten Personen als ihrem behandelnden Arzt eingesehen werden können. Die Einwilligungserklärung des Patienten in Englisch, Hindi und Marathi wird als separates Dokument zusammen mit dem Protokoll beigefügt.

Es wird betont, dass die Teilnahme freiwillig ist und dass der Patient jederzeit die weitere Teilnahme am Protokoll ablehnen kann. Die weitere Versorgung des Patienten wird dadurch nicht beeinträchtigt. Für alle in die Studie eingeschlossenen Patienten wird eine dokumentierte Einverständniserklärung eingeholt, bevor sie in die Studie aufgenommen oder randomisiert werden. Dies muss in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen behördlichen Anforderungen erfolgen.

Das Einwilligungsverfahren muss den ICH-Richtlinien zur Guten Klinischen Praxis entsprechen. Dies impliziert, dass „die schriftliche Einverständniserklärung vom Patienten oder dem gesetzlich zulässigen Vertreter des Patienten unterschrieben und persönlich datiert werden sollte“.