Stråldosoptimering vid diffust stort B-cellslymfom. (DOBL)

Patienter som uppfyller behörighetskriterierna kommer att screenas för prövningen. Patienter som samtycker till att delta i prövningen kommer att registreras i prövningen innan kemoterapin påbörjas.

Patientregistrering/randomiseringsprocedur

Efter avslutad stadieindelning informeras patienten om denna prövning efter att ha kontrollerat behörighetschecklistan.

Patienten informeras om denna prövning, inklusive följande huvudpunkter: prövningens titel och syfte, behandlingens karaktär, biverkningar, anledning till randomisering, vidarebefordran av data och materialprover samt patientens frihet att bestämma.

Patienten får en informationsbroschyr och ett informerat samtyckesformulär. Det skriftliga samtycket till att delta i rättegången och till randomisering, vid behov, i närvaro av ett vittne sker minst 24 timmar efter patientinformationen. Det undertecknade ursprungliga samtyckesformuläret och protokollet från genomgången finns kvar i patientens akter. Patienten får en kopia av varje dokument. Om patienten efter avslutad stadieindelning är kvalificerad för en prövning och ger skriftlig information

Samtycke, därefter kommer randomisering att utföras av statistiker vid Clinical Research Secretariat, Institutional Review Board. För randomisering krävs följande:

• Alla inträdeskriterier uppfyllda;
• Inget uteslutningskriterium uppfyllt;
• Staging och scenfördelning enligt protokoll;
• Undertecknad prövningssamtyckesblankett i besittning av prövningssamordnaren.

Randomisering Patienterna kommer att randomiseras efter avslutad 4-6 cykler av kemoterapi precis innan strålning påbörjas.

De stratifieringsvariabler som används är

1. Svar: Fullständigt svar och partiellt svar.
2. Skrymmande sjukdom. Bulky definieras som varje nodal lesion som mäter > 7 cm och mediastinal massa större än en tredjedel av den trans-thoracale diametern på vilken nivå som helst av bröstkotorna enligt CT och Non bulky är lesionen som mäter < 7 cm.
3. Reviderat International Prognostic Index: De negativa prognostiska faktorerna som används för denna stratifiering är ålder > 60 år, stadium III/IV sjukdom, förhöjd laktatdehydrogenasnivå, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≥ 2, mer än ett extranodalt sjukdomsställe.

I: Mycket bra Risk: Inga riskfaktorer. II: Bra Risk: 1-2 Riskfaktorer. III: Dålig Risk: 3-5 Riskfaktorer.

Strålbehandlingsprotokoll

Patientens positionering:

Patientens placering och immobilisering skulle variera beroende på platsen som behandlas. I allmänhet kommer patienten att placeras på rygg med en immobiliseringsanordning. Ortogonala lasrar kommer att användas för patientuppriktning. Lasermärken kommer att göras på den termoplastiska masken som hjälper till att ställa in patienten under behandlingen.

Riktlinjer för simulering (patientdatainsamling). En planerande CT-skanning kommer att göras för att avgränsa målvolymerna, nämligen bruttotumörvolym (GTV), klinisk målvolym (CTV) och planeringsmålvolym (PTV).

Patienterna kommer att placeras i faktisk behandlingsposition beroende på platsen (enligt beskrivningen ovan) på en platt bordssoffa med hjälpmedel vid ett stabilt benigt landmärke. CT-skivor med 5 mm tjocklek kommer att erhållas.

PET CT vid baslinjen kommer att användas för att vägleda avgränsningen av CTV. Den kommer att sammansmältas elektroniskt med CT-simuleringsskanningen så att originalvolymer av intresse kan visas på simulerings-CT:n.

PTV kommer att ge marginal runt CTV:n för att kompensera för variationer i den dagliga behandlingsuppsättningen. Den inkluderar hela CTV plus en minsta 3D-marginal på 5 mm.

Dos-volym histogram (DVH) kommer att genereras för varje plats och planen kommer att utvärderas med hänsyn till den förväntade sannolikheten för normal vävnadskomplikation.

Dosberäkning. External Beam Planning System of Eclipse (Varian Medical Systems, Palo Alto, USA, V 8.6.14) kommer att användas för att generera planerna. Konvolutionsalgoritm kommer att användas för dosberäkning. PTV:n kommer att behandlas med valfri kombination av koplanära eller icke-koplanära 3-dimensionella konforma fält formade för att leverera den föreskrivna dosen samtidigt som dosen till den normala vävnadens OAR minimeras. Fältarrangemang kommer att bestämmas av 3D-planering för att producera den optimala konforma planen i enlighet med volymdefinitioner. Behandlingsplanen som används för varje patient kommer att baseras på en analys av den volymetriska dosen inklusive DVH-analyser av PTV och kritiskt organ i riskzonen (OAR). Varje fält ska behandlas dagligen.

PTV:n kommer att beskrivas i alla relevanta plan. Dosfördelningen i form av isodoslinjer eller dosfärgtvätt kommer att visas i alla tre plan genom strålaxlarna.

Utrustning och verktyg. Megaspänningsstrålar kommer att användas för att behandla patienter. Beam's Eye View-tekniker kommer att användas för att välja strålens isocentrum och riktning för att helt omfatta målvolymen men minimera inkluderingen av de kritiska organen för att välja planen som minimerar dosen till normala vävnader. Visuella visningar i de axiella planen för att objektivt kandidatplaner och Dos-Volume Histogram kommer också att vara en del av behandlingsplaneringsprocedurerna.

Dosrecept. Normalisering av behandlingsplanen kommer att täcka 95 % av PTV med den receptbelagda dosen. Den minsta PTV-dosen (till en volym av minst 0,03 cc) får inte understiga 95 % av den receptbelagda dosen. Den maximala dosen inom PTV får inte överstiga 107 % av den föreskrivna dosen. Alla RT-doser kommer att beräknas med inhomogenitetskorrektioner som tar hänsyn till densitetsskillnaderna inom den bestrålade volymen (d.v.s. luft, lungor, mjuka vävnader och ben).

Dosregistrering. Följande dosparametrar kommer att registreras.

• Receptbelagd punktdos.
• Minsta och maximala dos i PTV och medeldos i PTV.
• Hot spot utanför PTV:n.
• Dos till organ i riskzonen

Doshomogenitet.

• Dosen kommer att ordineras till PTV. Acceptabel heterogenitet är 95 % - 107 %.
• Den minimala dosen till målvolymen, identifierad i dosfördelningen i det centrala planetfältet, kommer att vara 42,75 Gray (Gy) (95 % av protokolldosen) i kontrollarmen och 34,2 Gy i experimentarmen.
• Den maximala måldosen (definierad som den största dosen i målvolym som levereras till ett område större än 2 cm ), identifierad i mittplanet kommer att vara ≤ 107 % av den föreskrivna dosen.(48.15 Gy i kontrollarm och 38,52 Gy i experimentarm).
• Om Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) övervägs, kommer International Commission on Radiation Units (ICRU) 83 riktlinjer att följas.

Behandlingsverifiering. Elektroniska portalbilder, kommer att erhållas under behandlingsförloppet första behandlingsdagen och en gång i veckan därefter och kommer att jämföras med de digitalt rekonstruerade bilderna från datortomografi.

Kemoterapiprotokoll Alla patienter kommer att få 4-6 cykler av rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednisolon (R-CHOP) kemoterapi baserat på sjukdomsstadiet.

Uppföljningsprotokoll:

Alla patienter kommer att följas upp enligt följande:

• Från avslutad strålbehandling till 2 år: första besök vid 3 månader +/- 1 månad och sedan 6 månader.
• Därefter följdes patienten upp årligen fram till döden. Följande undersökningar bör utföras vid varje besök.
• Klinisk undersökning, vikt, prestationsstatus, inklusive de vanliga toxicitetskriterierna för biverkningar (CTCAE) v4.0-skala för akuta reaktioner och sena effekter
• Laktatdehydrogenas (S LDH), sköldkörtelfunktionstest (TFT), fullständigt blodvärde (CBC), njurfunktionstest (RFT) och leverfunktionstest (LFT) när det är kliniskt indicerat.
• En Fluoro De-oxy-glukospositronemissionstomografi med datortomografi (FDG-PET-CT) skanning 3 månader efter behandlingen upprepas om det fanns partiell respons efter avslutad kemoterapi (med PET-positiv sjukdom) och vid klinisk misstanke om återfall .
• 1 år efter strålbehandling:Lungfunktionstest (PFT), 2D Echo och därefter baserat på misstanke.

Behandling vid progression Vid sjukdomsprogression eller återfall kommer patienten att behandlas med bärgningskemoterapi enligt sjukhusets policy.

Behandlingstoxicitetsbedömning Akut och sen toxicitet kommer att bedömas med hjälp av National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTCAE version 4.0) utvärderingskriterier.

Definitionerna av effektmått som används i denna studie är:

Återfall: Det definieras som utveckling av en ny lesion antingen i tidigare behandlat område, utanför det behandlade området och avlägsna platser eller B-symtom efter fullständig remission (CR) minst 3 månader efter avslutad behandling. Om intervallet är kortare utvärderas händelsen som en progression.

Toxiska effekter: Dessa är mått med användning av CTCAE version 4 Livskvalitet (se specialavsnitt om detta) Överlevnad: 1) Event Free Survival (EFS): Från tidpunkten för randomisering till återfall eller progression eller död på grund av någon orsak eller död på grund av till sjukdom.

2) Total överlevnad (OS): Från tidpunkten för randomisering till död på grund av någon orsak/död på grund av sjukdom.

Svarsfrekvensen kommer att mätas med hjälp av de Reviderade svarskriterierna för lymfom av International Harmonization Project. Svaret kommer att mätas som fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR), stabil sjukdom (SD) och progressiv sjukdom (PD).

Statistiska överväganden. Statistisk design Beräkning av provstorlek. Rättegången är en non-inferiority design. Den förväntade EFS (Event Free Survival) i kontrollarmen är 70 % efter 2 år baserat på genomsnittlig EFS för patienter som behandlats med R-CHOP i studier från USA och Group of adult lymfomforskning (GELA). Den maximala acceptabla non-inferiority-marginalen är 7 % med en hazard ratio på 1,3 motsvarande 63 % EFS i experimentarm efter 2 år.

Med ett typ I-fel (α) på 0,05 (1-sidig) och teststyrka 80 %, förväntad rekryteringstid på 4 år, minimal uppföljning på 2 år och det totala antalet händelser som behövs 369, är urvalsstorleken 754 patienter (båda armarna). Med tanke på en förslitningsgrad på 10 % uppskattas den totala provstorleken till 840 patienter (420 i varje arm).

• En interimsanalys är planerad för det primära effektmåttet efter 2,5 år när 25 % av det sannolika antalet händelser (92 händelser) har observerats. Med O'Briens stoppregel är gränserna vid interimsanalys och slutanalys 3,75 respektive 1,64.
• Kriterier för stoppregel: Den experimentella armen (reducerad dos) kommer att stoppas och växlas över till kontrollarmen om mer än 25 % händelser inträffar i den experimentella armen vid interimsanalys.

Analyser kommer att genomföras i enlighet med intention-to-treat-principen. Beskrivande statistik kommer att genereras för intervallet av utfallsvariabler, särskilt för att bedöma om randomisering resulterade i en balanserad fördelning av patientegenskaper över de experimentella förhållandena. Dessa inkluderar frekvensstatistik som medelvärde, median och standardavvikelse.

Definition av slutpunkter

1. Händelsefri överlevnad: Från tidpunkten för randomisering till återfall eller progression eller död på grund av någon orsak eller död på grund av sjukdom.
2. Total överlevnad: Från tidpunkten för randomisering till död på grund av någon orsak/död på grund av sjukdom.
3. Lokal kontroll: Från tidpunkten för randomisering tills sjukdomen kontrolleras på platsen för strålningen.

Testerna som ska användas för endpoints är:

1. För att uppskatta händelsefri överlevnad och total överlevnad kommer Kaplan Meier-kurvor att presenteras för de två armarna, med motsvarande median EFS och OS, och överlevnadsuppskattningar efter 2 år med motsvarande 90 % konfidensintervall (CI).
2. Cox proportional hazard-analys kommer att användas för att bedöma effekten av olika variabler på överlevnaden, särskilt stratifieringsfaktorerna. Behandlingseffekten i termer av hazard ratio kommer att presenteras motsvarande 90 % KI. Beslutsfattandet kommer att baseras på den övre gränsen för 90 % konfidensintervall runt HR för EFS. Om den övre gränsen är under 1,34 kommer strålbehandlingsarmen med lägre dos att förklaras som icke sämre än standardarmen. Överlevnad kommer också att jämföras mellan de två armarna genom log rank test.

3. Lokal kontroll och svarsfrekvens kommer att jämföras mellan de två armarna genom att den logistiska regressionen justerar för stratifieringsfaktorer.

   Andelen patienter som uppnår CR-frekvenser kommer att jämföras med logistisk regressionsjustering för stratifieringsfaktorer.

4. Förekomsten av toxicitet mellan armarna kommer att jämföras med Logistic regression eller Chi square test.
5. Livskvalitetsmåtten mellan armarna kommer att jämföras genom att använda Mann-Whitneys test.

Eftersom rättegången bedömer non-inferiority kommer tolkningen att baseras på gränserna för konfidensintervallen.

Interimsanalys En interimsanalys kommer att göras efter 2,5 års rekrytering. Vid denna tidpunkt skulle det sannolika antalet observerade händelser vara 25 % av det totala antalet händelser.

Oberoende dataövervakningskommitté (IDMC). Tata Memorial Hospital Ethics Committee har inrättat en underkommitté för data- och säkerhetsövervakning för att övervaka genomförandet av de institutionella försöken. Kommittén har 15 ledamöter och sammanträder den första fredagen i varje månad.

Kommitténs uppdrag är

• Övervaka de övergripande framstegen för institutionella kliniska prövningar och för att säkerställa efterlevnad av kliniska prövningar och procedurkrav.
• Säkerställ att deltagarnas säkerhet, datas giltighet, beräknade periodiseringsmål upprätthålls.
• Se till att behörighets- och utvärderingskriterier följs, att riskerna inte är överdrivna.
• Biverkningar övervakas på lämpligt sätt och rapporteras till lämpliga myndigheter.
• Förbättra kvaliteten på forskningen genom att ge utredaren konstruktiv kritik.

Ge regelbundna rapporter till sjukhusets etiska kommitté

Livskvalitetsbedömning

Bakgrund Patienterna upplever konsekvenserna av sjukdomen och behandlingen. Dessa ska kartläggas och kausalt kopplas till relevanta terapier där så är möjligt. Sålunda är livskvalitet en slutpunkt - tillsammans med toxicitet - för utredning av konsekvenser av sjukdom och dess behandling.

Den initiala statusen och det kronologiska livskvalitetsförloppet för långtidsöverlevande ska kartläggas. På så sätt kan samband med det övergripande sjukdomsförloppet bedömas och idéer för specifika stödjande åtgärder kan utvecklas.

QOL-instrument FACT general och FACT Lymfom: Funktionell bedömning av cancerterapi - Allmänt (FACT-G) är ett allmänt livskvalitetsinstrument avsett för användning med en mängd olika kroniska sjukdomstillstånd. Den innehåller 27 artiklar som täcker fyra grundläggande HRQOL-underskalor: Fysiskt välbefinnande (7 artiklar), Socialt/familjs välbefinnande (7), Emotionellt välbefinnande (6) och Funktionellt välbefinnande (7) FACT-Lym används för att bedöma hälsorelaterad kvalitet av liv (HRQOL) hos patienter med olika former av lymfom. Den innehåller 42 artiklar (frågor) som täcker HRQOL och vanliga lymfomsymtom och behandlingsbiverkningar. Enkäten inleder FACT-G. FACT-Lym inkluderar också en underskala för ytterligare bekymmer (15 artiklar), som tar upp problem som vanligtvis upplevs av lymfompatienter. Några av de problem som tas upp inkluderar smärta, klåda, nattliga svettningar, sömnsvårigheter, trötthet och koncentrationssvårigheter. FACT-Lym frågar också patienter om deras oro för knölar och svullnad, feber, infektioner, vikt, aptit, känslomässig stabilitet och behandling. Den har översatts till hindi, marathi och bengali.

Tidpunkt för bedömning av QOL QOL kommer att dokumenteras vid baslinjen (för kemoterapi), början av strålbehandling, avslutad strålbehandling, 6 månader, 1 år och 2 år efter avslutad RT.

QOL-formulären kommer att ges personligen av prövningens samordnare till patienten under behandling och uppföljningsbesök. Patienten returnerar sedan det ifyllda QoL-formuläret direkt till samordnaren. Om patienten inte kommer för den föreskrivna uppföljningen, kommer patienten att kontaktas per telefon och ombeds komma för uppföljning. Alternativt kommer formulären att skickas av prövningskoordinatorn direkt till patienten vid lämpliga undersökningsdatum. Patienten returnerar det ifyllda QOL-formuläret direkt till försökskoordinatorn.

Statistiska överväganden Data kommer att analyseras med hjälp av beskrivande statistik, grafiskt format och longitudinell modellering.

Formulär och rutiner för insamling av data

Samtyckesformulär Efter att patienten har samtyckt till prövningen erhålls ett undertecknat informerat samtycke. Den bör bära patientens underskrifter såväl som chefsutredaren eller medutredaren för prövningen.

Fallrapportformulär Fallrapportformulären kommer att fyllas i när patienten är screenad för studien och har gett sitt samtycke för deltagande i studien.

Data flöde

• All data som ska samlas in dokumenteras på standardiserade fallrapportformulär (CRF) av den behandlande läkaren eller annan person som har ansvaret för dokumentationen.
• Om en post måste korrigeras, bör detta göras med en enda rad för att radera denna post. Utöver den korrekta och giltiga texten ska datum för rättelse och underskrift av rättande läkare eller behörig dokumenterande person anges.
• Vid saknade eller inkonsekventa data kontaktas läkare för ytterligare information. Patienter kontaktas även per telefon om de missar att komma för regelbunden uppföljning.

Rapportering av biverkningar I detta avsnitt beskrivs klassificering och dokumentation/rapportering av biverkningar.

Biverkningar ska registreras på dokumentationsformulären för behandling och uppföljning. Om en oönskad händelse inträffar, fylls SAE-formuläret i och skickas till försökskoordinatorn: inom 24 timmar vid dödliga eller livshotande händelser.

De regelbundna toxicitetsundersökningarna före, under och efter behandlingen görs enligt tidigare beskrivning.

Definitioner En biverkning (AE) definieras som alla ogynnsamma medicinska händelser eller erfarenheter hos en patient eller klinisk undersökningssubjekt som inträffar efter administrering av prövningsläkemedlet oavsett dos eller orsakssamband. Detta kan inkludera alla ogynnsamma och oavsiktliga tecken (som hudutslag eller förstorad lever), eller symtom (som illamående eller bröstsmärtor), ett onormalt laboratoriefynd (inklusive blodprover, röntgen eller skanningar) eller en sjukdom som tillfälligt är förknippad med användning av protokollbehandlingen.(ICH-GCP).

En biverkning (ADR) definieras som varje reaktion på en medicinsk produkt, som är skadlig och/eller oväntad, relaterad till vilken dos som helst. (ICH-GCP).

Svar på ett läkemedel (används i definitionen ovan) innebär att ett orsakssamband mellan läkemedlet och biverkningen åtminstone är en rimlig möjlighet, det vill säga sambandet kan inte uteslutas.

En oväntad biverkning är alla biverkningar vars karaktär eller svårighetsgrad inte överensstämmer med tillämplig produktinformation (t.ex. utredarnas broschyr). (ICH-GCP).

En allvarlig biverkning (SAE) definieras som varje oönskad upplevelse som inträffar hos en patient, oavsett om den anses relaterad till protokollbehandlingen eller inte. En allvarlig biverkning (SAE) som anses relaterad till protokollbehandlingen definieras som en allvarlig biverkning (SADR).

Biverkningar och läkemedelsbiverkningar som anses vara allvarliga är sådana som resulterar i:

• död
• en livshotande händelse (dvs. patienten löpte omedelbar risk att dö när reaktionen observerades)
• sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse
• bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
• något annat medicinskt viktigt tillstånd (dvs. viktiga biverkningar som inte är omedelbart livshotande eller som inte leder till dödsfall eller sjukhusvistelse men som kan äventyra patienten eller kan kräva ingripande för att förhindra något av de andra utfallen som anges ovan.

Rapporteringsförfarande Registrering av biverkningar (inklusive kända biverkningar).

• Alla biverkningar och kända biverkningar under strålbehandling ska utvärderas omedelbart efter inträffandet och registreras på de vanliga dokumentationsformulären.
• Biverkningar och kända läkemedelsbiverkningar som eventuellt är kopplade till strålbehandling bedöms enligt kriterierna och registreras på CRF.
• Biverkningar och känd sen stråltoxicitet som inträffar under uppföljningen registreras på CRF.

Registrering av allvarliga biverkningar:

Alla allvarliga biverkningar kommer att rapporteras enligt riktlinjerna från Världshälsoorganisationen (WHO). SAE kommer att rapporteras först efter randomiseringen eftersom studien utvärderar strålningsarmarnas effektivitet.

Alla allvarliga biverkningar (SAE) enligt definitionen ovan ska dokumenteras av behandlande läkare på SAE-blanketten samt på motsvarande ordinarie dokumentationsblanketter.

På SAE-blanketten ska den behandlande läkaren bedöma orsakssambandet (om sådant finns) mellan SAE och administrering av provläkemedel. Utvärderingsskala för orsakssamband: relaterat/orelaterat/ förväntat/ oväntat.

Om SAE var dödlig eller livshotande måste det ifyllda SAE-formuläret skickas till Institutional Review Board (IRB) inom 24 timmar. En detaljerad medicinsk rapport måste följa varje SAE-formulär inom ytterligare 10 dagar till IRB.

Dessutom måste alla SAE som inträffar under prövningen och som kan äventyra deltagarnas säkerhet eller utförandet av prövningen rapporteras till den etiska kommittén.

Slutligen måste den behandlande läkaren rapportera allvarliga biverkningar i enlighet med yrkesnormer.

Kvalitetssäkring Strålningskvalitetssäkring

1. Initieringsbesök: Förklara för läkare och fysiker om försökets konturering och planeringskrav.
2. Credentialism hos läkare och fysiker involverade i kontureringen och planeringen av fallen för de första 4-5 fallen. För att kontrollera att protokollparametrarna följs.
3. Registrering av alla planer.
4. Systematiska diagramrecensioner.

Kontroll av datakonsistens Uppgifter från ärenderegistreringsformulär kan endast läggas in efter en kontroll av fullständighet och rimlighet. Datainmatning görs av de kvalificerade provsamordnarna. Dessutom korskontrolleras data för rimlighet med tidigare inmatade data för den patienten. Efter att den första datainmatningen har slutförts, upprepar en andra dataskrivare inmatningen av data och gör korrigeringar där det behövs. Retrospektiva ändringar av data registreras i en revisionstabell.

Etiska överväganden Patientskydd Den ansvariga utredaren kommer att se till att denna studie genomförs i överensstämmelse med antingen Helsingforsdeklarationen (ändringarna i Tokyo, Venedig, Hongkong, Somerset West och Edinburgh) eller landets lagar och förordningar, beroende på vilket som ger bäst skydd. av patienten.

Protokollet har skrivits och studien kommer att genomföras enligt ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice. Protokollet godkändes av de lokala sjukhusens etiska kommittéer.

Ämnesidentifiering Varje patient skulle tilldelas ett försöksnummer och hjälp med patientens anonymitet.

Informerat samtycke Alla patienter kommer att informeras om syftet med studien, möjliga biverkningar, procedurer och möjliga faror som han/hon kommer att utsättas för, och mekanismen för behandlingstilldelning. De kommer att informeras om den strikta sekretessen för deras patientdata, men att deras journaler kan granskas för försöksändamål av auktoriserade personer andra än deras behandlande läkare. Patientinformerat samtycke på engelska, hindi och marathi bifogas som ett separat dokument tillsammans med protokollet.

Det kommer att betonas att deltagandet är frivilligt och att patienten får vägra vidare deltagande i protokollet när han/hon vill. Detta kommer inte att påverka patientens efterföljande vård. Dokumenterat informerat samtycke kommer att erhållas för alla patienter som ingår i studien innan de registreras eller randomiseras i studien. Detta måste göras i enlighet med nationella och lokala regulatoriska krav.

Proceduren för informerat samtycke måste överensstämma med ICH:s riktlinjer för god klinisk praxis. Detta innebär att "det skriftliga informerade samtyckesformuläret ska vara undertecknat och personligen daterat av patienten eller av patientens juridiskt godtagbara ombud".