Optimalizace dávky záření u difuzního velkobuněčného B-lymfomu. (DOBL)

Pacienti, kteří splňují kritéria způsobilosti, budou podrobeni zkoušce. Pacienti, kteří souhlasí s účastí ve studii, budou do studie zaregistrováni před zahájením chemoterapie.

Postup registrace pacienta / randomizace

Po dokončení stagingu je pacient o této studii informován po kontrole kontrolního seznamu způsobilosti.

Pacient je informován o této studii, včetně následujících hlavních bodů: název a cíl studie, povaha léčby, vedlejší účinky, důvod randomizace, předávání dat a vzorků materiálu a svoboda pacienta se rozhodnout.

Pacient obdrží informační brožuru a formulář informovaného souhlasu. Písemný souhlas s účastí ve studii a s randomizací, je-li to nutné, za přítomnosti svědka se uskuteční nejméně 24 hodin po instruktáži pacienta. Podepsaný originál formuláře souhlasu a záznam o instruktáži zůstávají v dokumentaci pacienta. Pacient obdrží kopii každého dokumentu. Pokud je po dokončení stagingu pacient způsobilý pro zkoušku a poskytne písemné informace

Souhlas, poté randomizaci provede statistik v sekretariátu klinického výzkumu, Institutional Review Board. Pro randomizaci je vyžadováno následující:

• Všechna vstupní kritéria splněna;
• Nebylo splněno žádné vylučovací kritérium;
• Stanovení a přidělení fází podle protokolu;
• Podepsaný formulář souhlasu s hodnocením ve vlastnictví koordinátora hodnocení.

Randomizace Pacienti budou randomizováni po dokončení 4-6 cyklů chemoterapie těsně před zahájením ozařování.

Použité stratifikační proměnné jsou

1. Odpověď: Úplná odpověď a částečná odpověď.
2. Objemná nemoc. Objemná je definována jako jakákoliv uzlinová léze měřící > 7 cm a mediastinální hmota větší než třetina transhrudního průměru na jakékoli úrovni hrudních obratlů, jak je stanoveno pomocí CT a Neobjemná je léze měřící < 7 cm.
3. Revidovaný mezinárodní prognostický index: Negativními prognostickými faktory používanými pro tuto stratifikaci jsou věk > 60 let, stadium III/IV onemocnění, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy, výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, více než jedno extranodální místo onemocnění.

I: Velmi dobré Riziko: Žádné rizikové faktory. II: Dobré Riziko: 1-2 Rizikové faktory. III: Slabé riziko: 3-5 Rizikové faktory.

Protokol radiační terapie

Poloha pacienta:

Polohování a imobilizace pacienta by se lišila v závislosti na ošetřovaném místě. Obecně bude pacient umístěn na zádech s imobilizačním zařízením. K vyrovnání pacienta budou použity ortogonální lasery. Na termoplastické masce budou vytvořeny laserové značky, které pomohou při nastavení pacienta během léčby.

Pokyny pro simulaci (sběr dat o pacientech). Bude pořízen plánovací CT sken k vymezení cílových objemů, jmenovitě hrubého objemu nádoru (GTV), klinického cílového objemu (CTV) a plánovaného cílového objemu (PTV).

Pacienti budou umístěni do aktuální léčebné polohy v závislosti na místě (jak je popsáno výše) na plochém stolním gauči s referenčními značkami na stabilním kostěném orientačním bodu. Budou získány CT plátky o tloušťce 5 mm.

PET CT na základní linii bude použito jako vodítko pro vymezení CTV. Elektronicky se spojí se simulačním skenem CT, aby bylo možné na simulačním CT zobrazit původní objemy zájmu.

PTV poskytne rezervu kolem CTV, aby se vyrovnala variabilita v nastavení denní léčby. Zahrnuje celý CTV plus minimální 3D okraj 5 mm.

Pro každé místo budou vygenerovány histogramy objemu dávky (DVH) a plán bude vyhodnocen s ohledem na očekávanou pravděpodobnost normální tkáňové komplikace.

Výpočet dávky. Pro generování plánů bude použit externí systém plánování paprsků Eclipse (Varian Medical Systems, Palo Alto, USA, V 8.6.14). Pro výpočet dávky bude použit konvoluční algoritmus. PTV bude léčena jakoukoli kombinací koplanárních nebo nekoplanárních 3-rozměrných konformních polí tvarovaných tak, aby dodávala předepsanou dávku při minimalizaci dávky do normální tkáně OAR. Uspořádání v terénu bude určeno 3D plánováním, aby se vytvořil optimální konformní plán v souladu s definicemi objemu. Plán léčby použitý pro každého pacienta bude založen na analýze objemové dávky včetně analýzy DVH PTV a kritického orgánu v riziku (OAR). Každé pole je třeba ošetřovat denně.

PTV bude vyznačena ve všech příslušných rovinách. Distribuce dávky ve formě izodózních čar nebo barevného vyblednutí dávky bude zobrazena ve všech třech rovinách osami paprsku.

Vybavení a nástroje. K léčbě pacientů budou použity megavoltážní paprsky. Techniky Beam's Eye View budou použity k výběru izocentra a směru paprsku tak, aby plně obsáhly cílový objem, ale minimalizovaly zahrnutí kritických orgánů, aby se vybral plán, který minimalizuje dávku pro normální tkáně. Vizuální zobrazení v axiálních rovinách na objektivní kandidátní plány a histogramy dávky a objemu budou také součástí postupů plánování léčby.

Předpis dávky. Normalizace léčebného plánu pokryje 95 % PTV s dávkou na předpis. Minimální dávka PTV (do objemu alespoň 0,03 cm3) nesmí klesnout pod 95 % předepsané dávky. Maximální dávka v rámci PTV nesmí překročit 107 % předepsané dávky. Všechny dávky RT budou vypočítány s korekcemi nehomogenity, které berou v úvahu rozdíly v hustotě v rámci ozařovaného objemu (tj. vzduch, plíce, měkké tkáně a kosti).

Záznam dávky. Budou zaznamenány následující parametry dávky.

• Bodová dávka na předpis.
• Minimální a maximální dávka v PTV a průměrná dávka v PTV.
• Horké místo mimo PTV.
• Dávka do ohrožených orgánů

Homogenita dávky.

• Dávka bude předepsána PTV. Heterogenita přijatelná je 95 % - 107 %.
• Minimální dávka do cílového objemu, identifikovaná v distribuci dávky v centrální rovině polí, bude 42,75 Gray (Gy) (95 % protokolární dávky) v kontrolní větvi a 34,2 Gy v experimentální větvi.
• Maximální cílová dávka (definovaná jako největší dávka v cílovém objemu, která je aplikována do oblasti větší než 2 cm), identifikovaná v centrální rovině, bude ≤ 107 % předepsané dávky.(48.15 Gy v kontrolní větvi a 38,52 Gy v experimentální větvi).
• Pokud se uvažuje o radioterapii s modulovanou intenzitou (IMRT), budou se řídit pokyny Mezinárodní komise pro radiační jednotky (ICRU) 83.

Ověření léčby. Snímky elektronického portálu budou pořizovány v průběhu léčby první den léčby a poté jednou týdně a budou porovnány s digitálně rekonstruovanými snímky z CT.

Protokol chemoterapie Všichni pacienti dostanou 4–6 cyklů chemoterapie rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednisolon (R-CHOP) v závislosti na stadiu onemocnění.

Následný protokol:

Všichni pacienti budou sledováni následovně:

• Od ukončení radioterapie do 2 let: první návštěva ve 3 měsících +/- 1 měsíc a poté 6 měsíců.
• Poté byl pacient každoročně sledován až do smrti. Při každé návštěvě by měla být provedena následující vyšetření.
• Klinické vyšetření, hmotnost, výkonnostní stav, včetně obecných kritérií toxicity pro nežádoucí účinky (CTCAE) v4.0 stupnice pro akutní reakce a pozdní účinky
• Laktátdehydrogenáza (S LDH), test funkce štítné žlázy (TFT), kompletní krevní obraz (CBC), test funkce ledvin (RFT) a test jaterních funkcí (LFT), pokud je to klinicky indikováno.
• Fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie s počítačovou tomografií (FDG-PET-CT) se 3 měsíce po léčbě opakuje, pokud došlo k částečné odpovědi po dokončení chemoterapie (s PET pozitivním onemocněním) a v případě klinického podezření na relaps .
• 1 rok po radioterapii: Test funkce plic (PFT), 2D Echo a poté na základě podezření.

Léčba v případě progrese V případě progrese nebo relapsu onemocnění bude pacient léčen záchrannou chemoterapií podle zásad nemocnice.

Hodnocení toxicity léčby Akutní a pozdní toxicita bude posouzena pomocí kritérií hodnocení National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTCAE verze 4.0).

Definice koncových bodů použité v této studii jsou:

Relaps: Je definován jako rozvoj nové léze buď v dříve léčené oblasti, mimo léčenou oblast a vzdálená místa nebo jako B-symptomy po kompletní remisi (CR) alespoň 3 měsíce po ukončení léčby. Pokud je interval kratší, událost je hodnocena jako progrese.

Toxické účinky: Jedná se o měření využívající kvalitu života CTCAE verze 4 (viz zvláštní část o tomto) Přežití: 1) Přežití bez událostí (EFS): Od okamžiku randomizace do relapsu nebo progrese nebo smrti z jakékoli příčiny nebo smrti k nemoci.

2) Celkové přežití (OS): Od okamžiku randomizace do smrti z jakékoli příčiny / úmrtí v důsledku nemoci.

Míra odpovědi bude měřena pomocí Revidovaných kritérií odpovědi pro lymfom podle International Harmonization Project. Odpověď bude měřena jako úplná odpověď (CR), částečná odpověď (PR), stabilní onemocnění (SD) a progresivní onemocnění (PD).

Statistické úvahy. Statistický návrh Výpočet velikosti vzorku. Zkouška je designem non-inferiority. Očekávaný EFS (Event Free Survival) v kontrolní větvi je 70 % po 2 letech na základě průměrné EFS pacientů léčených R-CHOP ve studiích z USA a skupiny pro výzkum lymfomů dospělých (GELA). Maximální přijatelné rozpětí non-inferiority je 7 % s poměrem rizik 1,3, což odpovídá 63 % EFS v experimentální větvi po 2 letech.

Při chybě typu I (α) 0,05 (jednostranné) a síle testu 80 %, očekávané délce náboru 4 roky, minimálním sledování 2 roky a celkovém počtu potřebných událostí 369 je velikost vzorku 754 pacientů (obě paže). Vzhledem k 10% míře opotřebení se celková velikost vzorku odhaduje na 840 pacientů (420 v každém rameni).

• Jedna průběžná analýza je plánována pro primární cílový bod po 2,5 letech, kdy bylo pozorováno 25 % pravděpodobného počtu příhod (92 příhod). Při použití O'Brienova pravidla zastavení jsou hranice při průběžné analýze 3,75 a konečné analýze 1,64.
• Kritéria pravidla zastavení: Experimentální rameno (snížená dávka) bude zastaveno a přepnuto do kontrolního ramene, pokud se v průběžné analýze vyskytne více než 25 % událostí v experimentálním rameni.

Analýzy budou prováděny v souladu se zásadou „intent-to-treat“. Pro řadu výsledných proměnných budou generovány popisné statistiky, zejména pro posouzení, zda randomizace vedla k vyvážené distribuci charakteristik pacientů napříč experimentálními podmínkami. Patří mezi ně statistiky frekvence, jako je průměr, medián a standardní odchylka.

Definice koncových bodů

1. Přežití bez událostí: Od okamžiku randomizace do relapsu nebo progrese nebo smrti z jakékoli příčiny nebo smrti v důsledku nemoci.
2. Celkové přežití: Od okamžiku randomizace až po smrt z jakékoli příčiny / smrt v důsledku nemoci.
3. Lokální kontrola: Od okamžiku randomizace do doby, kdy je onemocnění kontrolováno v místě záření.

Testy, které mají být použity pro koncové body, jsou:

1. K odhadu přežití bez příhody a celkového přežití budou uvedeny Kaplan Meierovy křivky pro obě ramena s odpovídajícím mediánem EFS a OS a odhady přežití po 2 letech s odpovídajícími 90% intervaly spolehlivosti (CI).
2. Coxova proporcionální analýza rizik bude použita pro posouzení účinku různých proměnných na přežití, konkrétně stratifikačních faktorů. Účinek léčby ve smyslu poměru rizika bude prezentován odpovídající 90% CI. Rozhodování bude založeno na horní hranici 90% intervalu spolehlivosti kolem HR pro EFS. Pokud je horní limit pod 1,34, rameno s nižší dávkou radioterapie bude prohlášeno za non-inferiorní než standardní rameno. Přežití bude také porovnáno mezi oběma rameny log-rank testem.

3. Míra lokální kontroly a odezvy bude porovnána mezi oběma rameny pomocí logistické regrese přizpůsobené stratifikačním faktorům.

   Podíl pacientů dosahujících míry CR bude porovnán pomocí logistické regrese přizpůsobené stratifikačním faktorům.

4. Výskyt toxicity mezi rameny bude porovnán pomocí Logistické regrese nebo Chi kvadrát testu.
5. Měření kvality života mezi pažemi bude porovnáno pomocí Mann-Whitneyho testu.

Protože studie posuzuje non-inferioritu, bude interpretace založena na hranicích intervalů spolehlivosti.

Průběžná analýza Průběžná analýza bude provedena po 2,5 letech od náboru. V tomto časovém bodě by pravděpodobný počet pozorovaných událostí byl 25 % z celkového počtu událostí.

Nezávislý výbor pro monitorování dat (IDMC). Etický výbor nemocnice Tata Memorial zřídil podvýbor pro monitorování dat a bezpečnosti pro monitorování provádění institucionálních studií. Výbor má 15 členů a schází se každý první pátek v měsíci.

Mandát výboru je

• Sledovat celkový pokrok institucionálních klinických hodnocení a zajistit dodržování požadavků na klinické hodnocení a procedury.
• Zajistit bezpečnost účastníků, platnost dat, předpokládané akruální cíle.
• Zajistěte, aby byla dodržována kritéria způsobilosti a hodnocení, aby rizika nebyla nadměrná.
• Nežádoucí příhody jsou náležitě monitorovány a hlášeny příslušným agenturám.
• Zvyšte kvalitu výzkumu tím, že výzkumníkovi poskytnete konstruktivní kritiku.

Poskytujte pravidelné zprávy Etické komisi nemocnice

Hodnocení kvality života

Odůvodnění Pacienti pociťují následky nemoci a léčby. Ty je třeba prozkoumat a tam, kde je to možné, kauzálně spojit s příslušnými terapiemi. Kvalita života je tedy – spolu s toxicitou – koncovým bodem pro zkoumání následků nemoci a její léčby.

Je třeba zjišťovat počáteční stav a chronologický průběh kvality života dlouhodobě přeživších. Lze tak posoudit korelace s celkovým průběhem onemocnění a vyvinout nápady na konkrétní podpůrná opatření.

QOL instrument FACT general a FACT Lymphoma: Functional Assessment of Cancer Therapy - General (FACT-G) je obecný nástroj kvality života určený pro použití u různých chronických chorobných stavů. Obsahuje 27 položek pokrývajících čtyři základní subškály HRQOL: Fyzická pohoda (7 položek), Sociální/rodinná pohoda (7), Emoční pohoda (6) a Funkční pohoda (7). FACT-Lym se používá k hodnocení kvality související se zdravím. života (HRQOL) u pacientů s různými formami lymfomu. Obsahuje 42 položek (otázek) pokrývajících HRQOL a běžné symptomy lymfomu a vedlejší účinky léčby. Dotazník začíná FACT-G. FACT-Lym také zahrnuje subškálu Další obavy (15 položek), která se zabývá problémy, které typicky zažívají pacienti s lymfomem. Některé z uvedených problémů zahrnují bolest, svědění, noční pocení, problémy se spánkem, únavu a potíže se soustředěním. FACT-Lym se pacientů také ptá na jejich obavy ohledně boulí a otoků, horeček, infekcí, hmotnosti, chuti k jídlu, emoční stability a léčby. Byl přeložen do hindštiny, maráthštiny a bengálštiny.

Načasování hodnocení QOL QOL bude dokumentováno na začátku (před chemoterapií), zahájení radioterapie, dokončení radioterapie, 6 měsíců, 1 rok a 2 roky po dokončení RT.

Formuláře QOL předá osobně koordinátor hodnocení pacientovi během léčby a následné návštěvy. Pacient poté vrátí vyplněný formulář QoL přímo koordinátorovi. V případě, že se pacient nedostaví na smluvenou kontrolu, bude pacient telefonicky kontaktován a požádán, aby se dostavil na kontrolu. Případně budou formuláře zaslány koordinátorem hodnocení přímo pacientovi v příslušných termínech vyšetření. Pacient vrátí vyplněný formulář QOL přímo koordinátorovi studie.

Statistické úvahy Data budou analyzována pomocí deskriptivní statistiky, grafického formátu a podélného modelování.

Formuláře a postupy pro sběr dat

Formulář souhlasu Poté, co pacient souhlasí se studií, je získán podepsaný informovaný souhlas. Měl by obsahovat podpisy pacienta i hlavního zkoušejícího nebo spoluřešitele studie.

Formuláře kazuistiky Formuláře kazuistiky budou vyplněny, jakmile bude pacient prověřován do studie a dá svůj souhlas s účastí ve studii.

Datový tok

• Všechna data, která mají být shromážděna, dokumentuje ošetřující lékař nebo jiná osoba pověřená dokumentací na standardizovaných formulářích kazuistik (CRF).
• Pokud je třeba záznam opravit, mělo by to být provedeno pomocí jediného řádku k odstranění tohoto záznamu. Kromě správného a platného textu se uvede datum opravy a podpis opravujícího lékaře nebo oprávněné dokumentující osoby.
• V případě chybějících nebo nekonzistentních údajů je kontaktován lékař pro další informace. Pacienti jsou také telefonicky kontaktováni, pokud zameškají přijít na pravidelnou kontrolu.

Hlášení nežádoucích účinků V této části je popsána klasifikace a dokumentace / hlášení nežádoucích účinků.

Nežádoucí příhody se zaznamenávají do dokumentačních formulářů pro léčbu a sledování. Pokud dojde k nežádoucí příhodě, vyplní se formulář SAE a odešle se do zkušebního koordinačního centra: do 24 hodin v případě smrtelných nebo život ohrožujících příhod.

Pravidelná vyšetření toxicity před, během a po léčbě se provádějí tak, jak je popsáno výše.

Definice Nežádoucí příhoda (AE) je definována jako jakákoliv nežádoucí lékařská událost nebo zkušenost u pacienta nebo subjektu klinického hodnocení, která nastane po podání zkušebního léku bez ohledu na dávku nebo příčinnou souvislost. To může zahrnovat jakékoli nepříznivé a nezamýšlené příznaky (jako je vyrážka nebo zvětšená játra) nebo příznaky (jako je nevolnost nebo bolest na hrudi), abnormální laboratorní nález (včetně krevních testů, rentgenových snímků nebo skenů) nebo onemocnění dočasně spojené s použití protokolové léčby. (ICH-GCP).

Nežádoucí léková reakce (ADR) je definována jako jakákoli reakce na léčivý přípravek, která je škodlivá a/nebo neočekávaná, související s jakoukoli dávkou. (ICH-GCP).

Reakce na léčivý přípravek (použitá ve výše uvedené definici) znamená, že příčinná souvislost mezi léčivým přípravkem a nežádoucí příhodou je přinejmenším přiměřenou možností, tedy vztah nelze vyloučit.

Neočekávaná nežádoucí reakce na léčivo je jakákoli nežádoucí reakce, jejíž povaha nebo závažnost není v souladu s příslušnými informacemi o přípravku (např. brožura pro výzkumníky). (ICH-GCP).

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je definována jako jakákoli nežádoucí zkušenost, která se u pacienta objeví, ať už se považuje za související s protokolární léčbou či nikoli. Závažná nežádoucí příhoda (SAE), která je považována za související s protokolární léčbou, je definována jako závažná nežádoucí reakce na léčivo (SADR).

Nežádoucí účinky a nežádoucí reakce na léky, které jsou považovány za závažné, jsou takové, které vedou k:

• smrt
• život ohrožující událost (tj. pacient byl v době pozorování reakce v bezprostředním riziku smrti)
• hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace
• trvalé nebo významné postižení/neschopnost
• jakýkoli jiný lékařsky důležitý stav (např. důležité nežádoucí reakce, které bezprostředně neohrožují život nebo nevedou ke smrti nebo hospitalizaci, ale mohou ohrozit pacienta nebo mohou vyžadovat zásah, aby se předešlo jednomu z výše uvedených následků.

Postup hlášení Záznam nežádoucích účinků (včetně známých nežádoucích účinků léku).

• Všechny nežádoucí příhody a známé nežádoucí účinky během radioterapie je třeba vyhodnotit ihned po jejich výskytu a zaznamenat do běžných dokumentačních formulářů.
• Nežádoucí příhody a známé nežádoucí lékové reakce, které mohou být spojeny s radioterapií, jsou hodnoceny podle kritérií a zaznamenány do CRF.
• Nežádoucí jevy a známá pozdní radiační toxicita vyskytující se během sledování jsou zaznamenány na CRF.

Záznam závažných nežádoucích příhod:

Všechny závažné nežádoucí příhody budou hlášeny podle pokynů Světové zdravotnické organizace (WHO). SAE budou hlášeny pouze po randomizaci, protože studie hodnotí účinnost radiačních ramen.

Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE) podle výše uvedené definice musí ošetřující lékař dokumentovat na formuláři SAE a také na odpovídajících pravidelných dokumentačních formulářích.

Na formuláři SAE musí ošetřující lékař posoudit příčinný vztah (pokud existuje) mezi SAE a podáváním zkušebního léku. Hodnotící škála pro kauzální vztah: související/nesouvisející/očekávané/neočekávané.

Pokud byla SAE smrtelná nebo život ohrožující, musí být vyplněný formulář SAE odeslán do 24 hodin Institutional Review Board (IRB). Podrobná lékařská zpráva musí následovat po každém formuláři SAE do 10 dalších dnů pro IRB.

Kromě toho musí být etické komisi hlášeny všechny SAE, které se vyskytnou v průběhu hodnocení a které by mohly ohrozit bezpečnost účastníků nebo průběh hodnocení.

A konečně, ošetřující lékař musí hlásit závažné nežádoucí příhody v souladu s profesními kodexy.

Zajištění kvality Zajištění kvality záření

1. Úvodní návštěva: Vysvětlení lékařům a fyzikům o požadavcích na tvarování a plánování zkoušky.
2. Kreditionalismus lékařů a fyziků zapojených do konturování a plánování případů pro prvních 4-5 případů. Kontrola dodržování parametrů protokolu.
3. Záznam všech plánů.
4. Systematické přehledy grafů.

Kontrola konzistence dat Údaje z formulářů evidence případů lze zadávat pouze po kontrole úplnosti a věrohodnosti. Zadávání dat provádějí kvalifikovaní koordinátoři zkoušek. Kromě toho jsou data křížově kontrolována na věrohodnost s dříve zadanými daty pro daného pacienta. Po úspěšném dokončení prvního zadávání dat druhý zapisovač dat zopakuje zadávání dat a v případě potřeby provede opravy. Zpětné změny dat jsou zaznamenány v auditní tabulce.

Etická hlediska Ochrana pacienta Odpovědný zkoušející zajistí, aby tato studie byla provedena v souladu buď s Helsinskou deklarací (dodatky z Tokia, Benátek, Hong Kongu, Somerset West a Edinburghu) nebo se zákony a předpisy země, podle toho, která z nich poskytuje nejvyšší ochranu. pacienta.

Protokol byl sepsán a studie bude provedena v souladu s harmonizovanou tripartitní směrnicí ICH pro správnou klinickou praxi. Protokol byl schválen etickými komisemi místních nemocnic.

Identifikace subjektu Každému pacientovi by bylo přiděleno zkušební číslo a napomohlo by zachování anonymity pacienta.

Informovaný souhlas Všichni pacienti budou informováni o cílech studie, možných nežádoucích příhodách, postupech a možných rizicích, kterým budou vystaveni, a mechanismu přidělování léčby. Budou informováni o přísné důvěrnosti údajů o jejich pacientech, ale o tom, že jejich zdravotní záznamy mohou být pro účely hodnocení přezkoumány oprávněnými osobami jinými než jejich ošetřujícím lékařem. Prohlášení o informovaném souhlasu pacienta v angličtině, hindštině a maráthštině je připojeno jako samostatný dokument spolu s protokolem.

Bude zdůrazněno, že účast je dobrovolná a že pacient může další účast v protokolu odmítnout, kdykoli bude chtít. Tím není dotčena následná péče o pacienta. Dokumentovaný informovaný souhlas bude získán pro všechny pacienty zařazené do studie před jejich registrací nebo randomizací do studie. To musí být provedeno v souladu s národními a místními regulačními požadavky.

Postup informovaného souhlasu musí být v souladu s pokyny ICH pro správnou klinickou praxi. To znamená, že „formulář písemného informovaného souhlasu by měl být podepsán a opatřen osobním datem pacientem nebo jeho právně přijatelným zástupcem“.