Optimisation de la dose de rayonnement dans le lymphome diffus à grandes cellules B. (DOBL)

Les patients qui répondent aux critères d'éligibilité seront sélectionnés pour l'essai. Les patients qui consentent à participer à l'essai seront inscrits à l'essai avant le début de la chimiothérapie.

Enregistrement des patients / procédure de randomisation

Une fois la stadification terminée, le patient est informé de cet essai après avoir vérifié la liste de contrôle d'éligibilité.

Le patient est informé de cet essai, notamment sur les points principaux suivants : titre et objectif de l'essai, nature du traitement, effets secondaires, raison de la randomisation, transmission des données et des échantillons de matériel et liberté de décision du patient.

Le patient reçoit une brochure d'information et un formulaire de consentement éclairé. Le consentement écrit pour participer à l'essai et à la randomisation, si nécessaire, en présence d'un témoin a lieu au moins 24 heures après le briefing du patient. Le formulaire de consentement original signé et le compte rendu de la séance d'information demeurent dans les dossiers du patient. Le patient reçoit une copie de chaque document. Si, une fois la stadification terminée, le patient est qualifié pour un essai et donne des informations écrites

Le consentement, puis la randomisation seront effectués par un statisticien du Secrétariat de la recherche clinique, Comité d'examen institutionnel. Pour la randomisation, les éléments suivants sont requis :

• Tous les critères d'entrée satisfaits ;
• Aucun critère d'exclusion satisfait ;
• Mise en scène et attribution des scènes selon le protocole ;
• Formulaire de consentement à l'essai signé en possession du coordinateur de l'essai.

Randomisation Les patients seront randomisés après l'achèvement de 4 à 6 cycles de chimiothérapie juste avant le début de la radiothérapie.

Les variables de stratification utilisées sont

1. Réponse : réponse complète et réponse partielle.
2. Maladie volumineuse. Volumineux est défini comme toute lésion nodale mesurant> 7 cm et masse médiastinale supérieure à un tiers du diamètre transthoracique à n'importe quel niveau des vertèbres thoraciques tel que déterminé par CT et non volumineux est une lésion mesurant <7 cm.
3. Index pronostique international révisé : Les facteurs pronostiques négatifs utilisés pour cette stratification sont l'âge > 60 ans, la maladie de stade III/IV, un taux élevé de lactate déshydrogénase, un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, plus d'un site extranodal de la maladie.

I : Très bon Risque : Aucun facteur de risque. II : Bon Risque : 1-2 Facteurs de risque. III : Mauvais Risque : 3-5 Facteurs de risque.

Protocole de radiothérapie

Positionnement du patient :

Le positionnement et l'immobilisation du patient varieraient en fonction du site traité. En général, le patient sera placé en décubitus dorsal avec un dispositif d'immobilisation. Des lasers orthogonaux seront utilisés pour l'alignement des patients. Des marques laser seront faites sur le masque thermoplastique pour aider à la mise en place du patient pendant le traitement.

Directives de simulation (acquisition de données patient). Une tomodensitométrie de planification sera acquise pour délimiter les volumes cibles, à savoir le volume brut de la tumeur (GTV), le volume cible clinique (CTV) et le volume cible de planification (PTV).

Les patients seront positionnés dans la position de traitement réelle en fonction du site (comme décrit ci-dessus) sur une table plate avec des repères à un repère osseux stable. Des coupes CT de 5 mm d'épaisseur seront obtenues.

PET CT au départ sera utilisé pour guider la délimitation du CTV. Il sera fusionné électroniquement avec le scanner de simulation CT afin que les volumes originaux d'intérêt puissent être affichés sur le CT de simulation.

Le PTV fournira une marge autour du CTV pour compenser la variabilité de la configuration du traitement quotidien. Il comprend l'intégralité du CTV plus une marge 3D minimale de 5 mm.

Des histogrammes dose-volume (DVH) seront générés pour chaque site et le plan sera évalué en tenant compte de la probabilité de complication attendue des tissus normaux.

Calcul des doses. Le système de planification de faisceau externe d'Eclipse (Varian Medical Systems, Palo Alto, États-Unis, V 8.6.14) sera utilisé pour générer les plans. L'algorithme de convolution sera utilisé pour le calcul de la dose. Le PTV sera traité avec n'importe quelle combinaison de champs conformes tridimensionnels coplanaires ou non coplanaires formés pour délivrer la dose prescrite tout en minimisant la dose au tissu normal OAR. Les dispositions sur le terrain seront déterminées par la planification 3D pour produire le plan conforme optimal conformément aux définitions de volume. Le plan de traitement utilisé pour chaque patient sera basé sur une analyse de la dose volumétrique comprenant des analyses DVH du PTV et de l'organe critique à risque (OAR). Chaque champ doit être traité quotidiennement.

Le PTV sera décrit dans tous les plans pertinents. La distribution de dose sous forme de lignes d'isodose ou de lavage de couleur de dose sera affichée dans les trois plans à travers les axes du faisceau.

Matériel et outillage. Des faisceaux de mégatension seront utilisés pour traiter les patients. Les techniques Eye View de Beam seront utilisées pour sélectionner l'isocentre et la direction du faisceau afin d'englober entièrement le volume cible tout en minimisant l'inclusion des organes critiques afin de sélectionner le plan qui minimise la dose aux tissus normaux. Des affichages visuels dans les plans axiaux pour proposer objectivement des plans et des histogrammes dose-volume feront également partie des procédures de planification du traitement.

Prescription posologique. La normalisation du plan de traitement couvrira 95 % de la PTV avec la dose prescrite. La dose minimale de PTV (pour un volume d'au moins 0,03 cc) ne doit pas être inférieure à 95 % de la dose prescrite. La dose maximale dans le PTV ne doit pas dépasser 107% de la dose prescrite. Toutes les doses de RT seront calculées avec des corrections d'inhomogénéité qui tiennent compte des différences de densité dans le volume irradié (c'est-à-dire l'air, les poumons, les tissus mous et les os).

Enregistrement des doses. Les paramètres de dose suivants seront enregistrés.

• Dose de point de prescription.
• Dose minimale et maximale dans le PTV et dose moyenne dans le PTV.
• Point chaud à l'extérieur du PTV.
• Dose aux organes à risque

Homogénéité des doses.

• La dose sera prescrite au PTV. L'hétérogénéité acceptable est de 95% - 107%.
• La dose minimale au volume cible, identifiée dans la distribution de dose des champs du plan central, sera de 42,75 Gray (Gy) (95 % de la dose du protocole) dans le bras témoin et de 34,2 Gy dans le bras expérimental.
• La dose cible maximale (définie comme la plus grande dose dans le volume cible qui est administrée dans une zone supérieure à 2 cm ), identifiée dans le plan central sera ≤ 107 % de la dose prescrite.(48.15 Gy dans le bras contrôle et 38,52 Gy dans le bras expérimental).
• Si la radiothérapie à modulation d'intensité (IMRT) est envisagée, les directives de la Commission internationale des unités de rayonnement (ICRU) 83 seront suivies.

Vérification du traitement. Les images portail électroniques seront obtenues au cours du traitement le premier jour du traitement et une fois par semaine par la suite et seront comparées aux images reconstruites numériquement à partir du scanner.

Protocole de chimiothérapie Tous les patients recevront 4 à 6 cycles de chimiothérapie Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicine, Vincristine et Prednisolone (R-CHOP) en fonction du stade de la maladie.

Protocole de suivi :

Tous les patients seront suivis comme suit :

• De la fin de la radiothérapie à 2 ans : première visite à 3 mois +/- 1 mois puis 6 mois.
• Par la suite, le patient a suivi annuellement jusqu'à la mort. Les examens suivants doivent être effectués lors de chaque visite.
• Examen clinique, poids, indice de performance, y compris l'échelle des critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) v4.0 pour les réactions aiguës et les effets tardifs
• Lactate déshydrogénase (S LDH), test de la fonction thyroïdienne (TFT), formule sanguine complète (CBC), test de la fonction rénale (RFT) et test de la fonction hépatique (LFT) lorsque cliniquement indiqué.
• Une tomographie par émission de positrons Fluoro De-oxy glucose avec tomodensitométrie (FDG-PET-CT) à 3 mois après le traitement est répétée s'il y a eu une réponse partielle après la fin de la chimiothérapie (avec une maladie TEP positive) et en cas de suspicion clinique de rechute .
• 1 an post-radiothérapie : test de la fonction pulmonaire (PFT), écho 2D et par la suite en fonction de la suspicion.

Traitement en cas de progression En cas de progression de la maladie ou de rechute, le patient sera traité par chimiothérapie de rattrapage selon la politique hospitalière.

Évaluation de la toxicité du traitement La toxicité aiguë et tardive sera évaluée à l'aide des critères d'évaluation du National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTCAE version 4.0).

Les définitions des paramètres utilisés dans cet essai sont :

Rechute : elle est définie comme le développement d'une nouvelle lésion soit dans la zone précédemment traitée, en dehors de la zone traitée et des sites distants, soit des symptômes B suite à une rémission complète (RC) au moins 3 mois après la fin du traitement. Si l'intervalle est plus court, l'événement est évalué comme une progression.

Effets toxiques : Il s'agit de mesures utilisant la version 4 du CTCAE. Qualité de vie (voir la section spéciale à ce sujet). à la maladie.

2) Survie globale (SG) : depuis le moment de la randomisation jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause/décès dû à la maladie.

Les taux de réponse seront mesurés à l'aide des critères de réponse révisés pour le lymphome par le projet d'harmonisation internationale. La réponse sera mesurée en tant que réponse complète (CR), réponse partielle (PR), maladie stable (SD) et maladie progressive (PD).

Considérations statistiques. Conception statistique Calcul de la taille de l'échantillon. L'essai est un plan de non-infériorité. L'EFS (Event Free Survival) attendue dans le groupe témoin est de 70 % à 2 ans sur la base de l'EFS moyenne des patients traités avec R-CHOP dans les essais américains et du Groupe de recherche sur le lymphome adulte (GELA) . La marge de non-infériorité maximale acceptable est de 7 % avec un risque relatif de 1,3 correspondant à une SSE de 63 % dans le bras expérimental à 2 ans.

Avec une erreur de type I (α) de 0,05 (unilatéral) et une puissance de test de 80 %, une durée de recrutement prévue de 4 ans, un suivi minimal de 2 ans et le nombre total d'événements nécessaires de 369, la taille de l'échantillon est de 754 patients (les deux bras). En considérant un taux d'attrition de 10 %, la taille totale de l'échantillon est estimée à 840 patients (420 dans chaque bras).

• Une analyse intermédiaire est prévue pour le critère principal à 2,5 ans lorsque 25 % du nombre probable d'événements (92 événements) ont été observés. En utilisant la règle d'arrêt d'O'Brien, les limites à l'analyse intermédiaire et à l'analyse finale sont respectivement de 3,75 et 1,64.
• Critères de la règle d'arrêt : le bras expérimental (dose réduite) sera arrêté et basculé vers le bras contrôle si, lors de l'analyse intermédiaire, plus de 25 % d'événements se produisent dans le bras expérimental.

Les analyses seront conduites en accord avec le principe de l'intention de traiter. Des statistiques descriptives seront générées pour la gamme de variables de résultats, en particulier pour évaluer si la randomisation a entraîné une répartition équilibrée des caractéristiques des patients dans les conditions expérimentales. Ceux-ci incluent les statistiques de fréquence telles que la moyenne, la médiane et l'écart type.

Définition des points finaux

1. Survie sans événement : depuis le moment de la randomisation jusqu'à la rechute, la progression ou le décès, quelle qu'en soit la cause, ou le décès dû à la maladie.
2. Survie globale : depuis le moment de la randomisation jusqu'au décès, quelle qu'en soit la cause,/décès dû à la maladie.
3. Contrôle local : depuis le moment de la randomisation jusqu'à ce que la maladie soit contrôlée sur le site de rayonnement.

Les tests à utiliser pour les points finaux sont :

1. Pour estimer la survie sans événement et la survie globale, les courbes de Kaplan Meier seront présentées pour les deux bras, avec la SSE et la SG médianes correspondantes, et les estimations de survie à 2 ans avec les intervalles de confiance (IC) à 90 % correspondants.
2. L'analyse des risques proportionnels de Cox sera utilisée pour évaluer l'effet de différentes variables sur la survie, en particulier les facteurs de stratification. L'effet du traitement en termes de rapport de risque sera présenté correspondant à un IC à 90 %. La prise de décision sera basée sur la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 % autour du HR pour l'EFS. Si la limite supérieure est inférieure à 1,34, le bras de radiothérapie à plus faible dose sera déclaré non inférieur au bras standard. La survie sera également comparée entre les deux bras par le test du log rank.

3. Le contrôle local et les taux de réponse seront comparés entre les deux bras par la régression logistique en ajustant les facteurs de stratification.

   La proportion de patients atteignant des taux de RC sera comparée par régression logistique en ajustant les facteurs de stratification.

4. L'incidence de la toxicité entre les bras sera comparée par régression logistique ou test du Chi carré.
5. Les mesures de qualité de vie entre les bras seront comparées à l'aide du test de Mann-Whitney.

Comme l'essai évalue la non-infériorité, l'interprétation sera basée sur les limites des intervalles de confiance.

Analyse intermédiaire Une analyse intermédiaire sera effectuée après 2,5 années de recrutement. À ce stade, le nombre probable d'événements observés serait de 25 % du nombre total d'événements.

Comité indépendant de surveillance des données (IDMC). Le comité d'éthique de l'hôpital Tata Memorial a créé le sous-comité de surveillance des données et de la sécurité pour surveiller la conduite des essais institutionnels. Le Comité est composé de 15 membres et se réunit le premier vendredi de chaque mois.

Le mandat du comité est

• Surveiller la progression globale des essais cliniques institutionnels et veiller au respect des exigences en matière d'essais cliniques et de procédures.
• Veiller à ce que la sécurité des participants, la validité des données et les objectifs d'accumulation projetés soient maintenus.
• S'assurer que les critères d'éligibilité et d'évaluation sont respectés, que les risques ne sont pas excessifs.
• Les événements indésirables sont surveillés de manière appropriée et signalés aux organismes appropriés.
• Améliorer la qualité de la recherche en fournissant au chercheur des critiques constructives.

Fournir des rapports réguliers au comité d'éthique de l'hôpital

Évaluation de la qualité de vie

Justification Les patients subissent les conséquences de la maladie et du traitement. Ceux-ci doivent être étudiés et liés de manière causale aux thérapies pertinentes dans la mesure du possible. Ainsi, la qualité de vie est un point final - avec la toxicité - pour l'étude des conséquences de la maladie et de son traitement.

Le statut initial et l'évolution chronologique de la qualité de vie des survivants à long terme doivent être étudiés. Ainsi, les corrélations avec l'évolution globale de la maladie peuvent être évaluées et des idées de mesures de soutien spécifiques peuvent être développées.

Instrument de qualité de vie FACT général et FACT Lymphome : Évaluation fonctionnelle de la thérapie du cancer - Général (FACT-G) est un instrument général de qualité de vie destiné à être utilisé avec une variété de maladies chroniques. Il contient 27 éléments couvrant quatre sous-échelles principales de la QVLS : bien-être physique (7 éléments), bien-être social/familial (7), bien-être émotionnel (6) et bien-être fonctionnel (7). Le FACT-Lym est utilisé pour évaluer la qualité de vie liée à la santé. vie (HRQOL) chez les patients atteints de diverses formes de lymphome. Il contient 42 éléments (questions) couvrant la qualité de vie, les symptômes courants du lymphome et les effets secondaires du traitement. Le questionnaire commence par FACT-G. Le FACT-Lym comprend également une sous-échelle de préoccupations supplémentaires (15 éléments), traitant des problèmes généralement rencontrés par les patients atteints de lymphome. Certains des problèmes couverts comprennent la douleur, les démangeaisons, les sueurs nocturnes, les troubles du sommeil, la fatigue et les problèmes de concentration. Le FACT-Lym interroge également les patients sur leurs préoccupations concernant les grosseurs et l'enflure, la fièvre, les infections, le poids, l'appétit, la stabilité émotionnelle et le traitement. Il a été traduit en hindi, marathi et bengali.

Moment de l'évaluation de la qualité de vie La qualité de vie sera documentée au départ (avant la chimiothérapie), au début de la radiothérapie, à la fin de la radiothérapie, à 6 mois, 1 an et 2 ans après la fin de la radiothérapie.

Les formulaires QOL seront remis en personne par le coordinateur de l'essai au patient pendant le traitement et la visite de suivi. Le patient retourne ensuite le formulaire QoL rempli directement au coordinateur. Si le patient ne se présente pas pour le suivi prévu, le patient sera contacté par téléphone et invité à venir pour le suivi. Alternativement, les formulaires seront envoyés par le coordinateur de l'essai directement au patient aux dates d'examen appropriées. Le patient retourne le formulaire QOL rempli directement au coordinateur de l'essai.

Considérations statistiques Les données seront analysées à l'aide de statistiques descriptives, d'un format graphique et d'une modélisation longitudinale.

Formulaires et modalités de collecte des données

Formulaire de consentement Une fois que le patient a consenti à l'essai, un consentement éclairé signé est obtenu. Il doit porter les signatures du patient ainsi que celles de l'investigateur en chef ou du co-investigateur de l'essai.

Formulaires de rapport de cas Les formulaires de rapport de cas seront remplis une fois que le patient aura été sélectionné pour l'étude et aura donné son consentement pour participer à l'étude.

Flux de données

• Toutes les données à collecter sont documentées sur des formulaires de rapport de cas standardisés (CRF) par le médecin traitant ou une autre personne chargée de la documentation.
• Si une entrée doit être corrigée, cela doit être fait en utilisant une seule ligne pour supprimer cette entrée. En plus du texte correct et valide, la date de correction et la signature du médecin correcteur ou de la personne autorisée à documenter doivent être saisies.
• En cas de données manquantes ou incohérentes, le médecin est contacté pour de plus amples informations. Les patients sont également contactés par téléphone s'ils manquent à venir pour un suivi régulier.

Déclaration des événements indésirables Dans cette section, la classification et la documentation/notification des événements indésirables sont décrites.

Les événements indésirables doivent être enregistrés sur les formulaires de documentation pour le traitement et le suivi. En cas d'événement indésirable, le formulaire SAE est rempli et envoyé au centre de coordination de l'essai : dans les 24 heures en cas d'événements mortels ou engageant le pronostic vital.

Les examens de toxicité réguliers avant, pendant et après le traitement sont effectués comme décrit précédemment.

Définitions Un événement indésirable (EI) est défini comme tout événement ou expérience médicale indésirable chez un patient ou un sujet d'investigation clinique qui survient après l'administration du médicament à l'essai, quelle que soit la dose ou la relation causale. Cela peut inclure tout signe défavorable et imprévu (comme une éruption cutanée ou une hypertrophie du foie), ou des symptômes (comme des nausées ou des douleurs thoraciques), un résultat de laboratoire anormal (y compris des tests sanguins, des radiographies ou des scanners) ou une maladie temporairement associée à la utilisation du protocole de traitement.(ICH-GCP).

Un effet indésirable médicamenteux (EIM) est défini comme toute réponse à un produit médical, qui est nocive et/ou inattendue, liée à n'importe quelle dose. (ICH-GCP).

La réponse à un médicament (utilisée dans la définition ci-dessus) signifie qu'une relation causale entre le médicament et l'événement indésirable est au moins une possibilité raisonnable, c'est-à-dire que la relation ne peut être exclue.

Une réaction indésirable inattendue à un médicament est une réaction indésirable dont la nature ou la gravité ne correspond pas aux renseignements pertinents sur le produit (p. ex., brochure de l'investigateur). (ICH-GCP).

Un événement indésirable grave (EIG) est défini comme toute expérience indésirable survenant chez un patient, qu'elle soit ou non considérée comme liée au traitement du protocole. Un événement indésirable grave (SAE) qui est considéré comme lié au traitement du protocole est défini comme une réaction indésirable grave au médicament (SADR).

Les événements indésirables et réactions indésirables aux médicaments qui sont considérés comme graves sont ceux qui entraînent :

• décès
• un événement menaçant le pronostic vital (c'est-à-dire que le patient courait un risque immédiat de décès au moment où la réaction a été observée)
• hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation
• invalidité/incapacité persistante ou importante
• toute autre condition médicalement importante (c. effets indésirables importants qui ne mettent pas immédiatement la vie en danger ou qui n'entraînent pas la mort ou l'hospitalisation, mais qui peuvent mettre en danger le patient ou nécessiter une intervention pour prévenir l'un des autres résultats énumérés ci-dessus.

Procédure de notification Enregistrement des événements indésirables (y compris les effets indésirables connus des médicaments).

• Tous les événements indésirables et les réactions indésirables connues au cours de la radiothérapie doivent être évalués immédiatement après leur apparition et enregistrés sur les formulaires de documentation réguliers.
• Les événements indésirables et les effets indésirables connus des médicaments éventuellement liés à la radiothérapie sont évalués selon les critères et enregistrés sur le CRF.
• Les événements indésirables et la radiotoxicité tardive connue survenant au cours du suivi sont enregistrés sur le CRF.

Enregistrement des événements indésirables graves :

Tous les événements indésirables graves seront signalés conformément aux directives de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les SAE ne seront signalés qu'après la randomisation, car l'étude évalue l'efficacité des bras de rayonnement.

Tous les événements indésirables graves (SAE) selon la définition ci-dessus doivent être documentés par le médecin traitant sur le formulaire SAE ainsi que sur les formulaires de documentation réguliers correspondants.

Sur le formulaire SAE, le médecin traitant doit évaluer la relation causale (le cas échéant) entre le SAE et l'administration du médicament d'essai. Échelle d'évaluation de la relation causale : liée/non liée/attendue/inattendue.

Si le SAE était mortel ou mettait la vie en danger, le formulaire SAE dûment rempli doit être envoyé à l'Institutional Review Board (IRB) dans les 24 heures. Un rapport médical détaillé doit accompagner chaque formulaire SAE dans les 10 jours suivants à l'IRB.

De plus, tous les EIG survenus au cours de l'essai qui pourraient mettre en danger la sécurité des participants ou la réalisation de l'essai doivent être signalés au comité d'éthique.

Enfin, le médecin traitant doit déclarer les événements indésirables graves conformément aux codes de pratique professionnelle.

Assurance qualité Assurance qualité des rayonnements

1. Visite d'initiation : expliquer aux médecins et aux physiciens les exigences en matière de contourage et de planification de l'essai.
2. Titres de compétence des médecins et des physiciens impliqués dans le contourage et la planification des cas pour les 4 à 5 premiers cas. Pour vérifier le respect des paramètres du protocole.
3. Enregistrement de tous les plans.
4. Examens systématiques des dossiers.

Contrôle de la cohérence des données Les données des formulaires d'enregistrement ne peuvent être saisies qu'après un contrôle d'exhaustivité et de plausibilité. La saisie des données est effectuée par les coordonnateurs d'essais qualifiés. De plus, la plausibilité des données est vérifiée par recoupement avec les données saisies précédemment pour ce patient. Une fois la première saisie de données terminée avec succès, un deuxième dactylographe répète la saisie des données et apporte les corrections nécessaires. Les modifications rétrospectives des données sont enregistrées dans une table d'audit.

Considérations éthiques Protection des patients L'investigateur responsable s'assurera que cette étude est menée en accord avec la Déclaration d'Helsinki (amendements de Tokyo, Venise, Hong Kong, Somerset West et Édimbourg) ou les lois et règlements du pays, selon celui qui offre la plus grande protection du malade.

Le protocole a été rédigé et l'étude sera menée conformément aux directives tripartites harmonisées de l'ICH pour les bonnes pratiques cliniques. Le protocole a été approuvé par les comités d'éthique des hôpitaux locaux.

Identification du sujet Chaque patient se verrait attribuer un numéro d'essai et contribuerait à l'anonymat du patient.

Consentement éclairé Tous les patients seront informés des objectifs de l'étude, des éventuels événements indésirables, des procédures et des risques éventuels auxquels ils seront exposés, et du mécanisme d'attribution du traitement. Ils seront informés de la stricte confidentialité des données de leurs patients, mais que leur dossier médical pourra être consulté à des fins d'essai par des personnes autorisées autres que leur médecin traitant. La déclaration de consentement éclairé du patient en anglais, hindi et marathi est jointe en tant que document distinct avec le protocole.

Il sera souligné que la participation est volontaire et que le patient est autorisé à refuser toute participation ultérieure au protocole quand il le souhaite. Cela ne portera pas préjudice aux soins ultérieurs du patient. Un consentement éclairé documenté sera obtenu pour tous les patients inclus dans l'étude avant qu'ils ne soient enregistrés ou randomisés dans l'étude. Cela doit être fait conformément aux exigences réglementaires nationales et locales.

La procédure de consentement éclairé doit être conforme aux directives de l'ICH sur les bonnes pratiques cliniques. Cela implique que "le formulaire de consentement éclairé écrit doit être signé et daté personnellement par le patient ou par son représentant légalement acceptable".