リチウム誘発性腎性尿崩症の治療のためのアトルバスタチン

リチウムは依然として双極性障害のゴールドスタンダード治療であり、患者の 30 ～ 40% がこの薬に優先的に反応しています。 さらに、リチウムは治療抵抗性うつ病やその他の精神障害（例えば、 統合失調感情障害）。 リチウムは、双極性障害や治療抵抗性うつ病に関連する莫大な個人的、家族的、社会的コストだけでなく、症候性の寛解を達成し維持することの大きな困難、高い障害率を考慮すると、特に価値があります. それにもかかわらず、特に北米では不可逆的な慢性腎臓病 (CKD) の恐れがあるため、臨床医はますますリチウムを避けるようになっています。

たとえ安全に投与されたとしても、リチウムへの暴露はよく知られています (

NDI は、希薄な尿 (多尿) の生成の増加による過度の喉の渇き (多飲症) によって特徴付けられます。 NDI では、リチウムはイノシトール一リン酸およびプロテインキナーゼ C 経路と相互作用し、それによってカルシウム関連の細胞内シグナル伝達、サイクリック AMP (cAMP)、グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3 ベータ (GSK3ベータ) の阻害、MAP キナーゼの活性化などに影響を与えると考えられています。他の経路。

NDI は一般的にリチウム使用者に発生します。慢性的なリチウム使用者の 50% は尿が集中しにくく、12 ～ 19% は尿浸透圧 (UOsm) が低下しています。

今日まで、アミロリド (5-20mg/日) は、無作為化臨床試験から NDI の治療効果が事前に証明されている唯一の薬剤です。 しかし、カリウム保持性利尿薬 31 として、アミロリドはリチウムレベルの上昇を引き起こす可能性があり、理論的にはリチウム関連 CNS および急性腎毒性のリスクを高める可能性があります。

リチウム誘発性 NDI の治療のための新規で耐容性の高い薬剤が必要とされています。

我々は最近、ヒト（n=71）におけるスタチンと NDI を調べた最初で唯一の横断的研究で、忍容性が高く一般的に使用されている薬剤であるスタチンが、リチウム誘発性 NDI リスクの低下と関連していることを示しました 33。 この研究では、平均リチウム持続時間と血清リチウム濃度がそれぞれ 10.6 年と 0.62mmol/L であった 20 ～ 95 歳の現在のリチウム ユーザーを調査しました。 患者は、NDI の信頼できる尺度である 10 時間の水分制限後に UOsm を評価されました。 非使用者の 20.4% (11/54) と比較して、スタチン使用者の 0% (0/17) が UOsm を持っていることがわかりました。

スタチンが NDI を治療するメカニズムはまだわかっていませんが、2 つの独立したマウス研究で、遺伝子型の NDI の治療におけるスタチンの有効性が実証されています。 遺伝的 NDI のこれらのマウス モデルでは、プロスタグランジンおよび細胞内細胞骨格タンパク質経路が、NDI に対するスタチンの活性を説明すると考えられていました。

このプロジェクトの準備として、共同研究者の博士。 Trepiccione と Christensen は、アトルバスタチン治療がリチウム誘発性 NDI を改善できるかどうかを調べるために、マウスでのパイロット研究を開始しました。 NDI は、マウスに LiCl を豊富に含む食事を 15 日間与えることにより、10 匹のマウスに誘導されました。 NDI の誘導後、マウスのグループはアトルバスタチンの腹腔内注射を受け (n = 5)、対照グループはビヒクル (n = 5) をさらに 5 日間、継続的なリチウム治療と並行して受けました。 私たちの小さな統計サンプルでは有意性に達することができませんが (グループあたり n = 5)、アトルバスタチンを投与されたマウスは多尿を減らす傾向を示しました。

この研究に沿って、私たちの現在の研究プロトコルは、リチウム誘発性 NDI の治療におけるアトルバスタチンなどのスタチンを調査するランダム化比較試験を実施することを目的としています。