Atorvastatina para o tratamento de diabetes insípido nefrogênico induzido por lítio

O lítio continua sendo o tratamento padrão-ouro para o transtorno bipolar, com 30-40% dos pacientes respondendo preferencialmente a esse medicamento. Além disso, o lítio é comumente usado na depressão resistente ao tratamento e em outros transtornos psiquiátricos (p. transtorno esquizoafetivo). O lítio é especialmente valioso considerando a grande dificuldade em alcançar e manter a remissão sintomática, as altas taxas de incapacidade, bem como os enormes custos pessoais, familiares e sociais associados ao transtorno bipolar e à depressão resistente ao tratamento. Apesar disso, os médicos estão evitando cada vez mais o lítio, em grande parte devido ao medo da doença renal crônica irreversível (DRC), principalmente na América do Norte.

É bem conhecido que a exposição ao lítio, mesmo quando administrado com segurança (

NDI é caracterizada por sede excessiva (polidipsia) devido ao aumento da produção de urina diluída (poliúria). No NDI, acredita-se que o lítio interaja com o monofosfato de inositol e as vias da proteína quinase C, afetando assim a sinalização intracelular relacionada ao cálcio, AMP cíclico (cAMP), inibição da glicogênio sintase quinase-3 beta (GSK3Beta), ativação da MAP quinase e muitos outras vias.

NDI ocorre comumente em usuários de lítio: 50% dos usuários crônicos de lítio têm dificuldades de concentração urinária, com 12-19% têm diminuição da osmolalidade da urina (UOsm)

Até o momento, a amilorida (5-20mg/dia) é o único medicamento com evidência prévia de eficácia terapêutica em NDI a partir de ensaios clínicos randomizados. No entanto, como diurético poupador de potássio 31, a amilorida pode levar a elevações do nível de lítio e, assim, teoricamente, aumentar o risco de SNC associado ao lítio e toxicidade renal aguda.

Há uma necessidade de novos agentes bem tolerados para o tratamento de NDI induzida por lítio.

Recentemente, demonstramos que as estatinas, que são medicamentos bem tolerados e comumente usados, estão associadas a baixo risco de NDI induzida por lítio no primeiro e único estudo transversal anterior que examinou estatinas e NDI em humanos (n = 71) 33. Neste estudo, examinamos usuários atuais de lítio com idades entre 20 e 95 anos, que tinham duração média de lítio e nível sérico de lítio de 10,6 anos e 0,62mmol/L, respectivamente. Os pacientes foram avaliados para UOsm após 10 horas de restrição hídrica, uma medida confiável de NDI. Descobrimos que 0% (0/17) dos usuários de estatina em comparação com 20,4% (11/54) dos não usuários tinham UOsm

O mecanismo pelo qual as estatinas podem tratar NDI ainda não é conhecido, mas dois estudos independentes em camundongos demonstraram a eficácia das estatinas no tratamento de formas genéticas de NDI. Nesses modelos de camundongos de NDI genético, as vias de prostaglandina e proteínas intracelulares do citoesqueleto foram pensadas para explicar a atividade das estatinas no NDI.

Em preparação para este projeto, nossos co-investigadores Drs. Trepiccione e Christensen iniciaram um estudo piloto em camundongos para investigar se o tratamento com atorvastatina poderia melhorar o NDI induzido pelo lítio. O NDI foi induzido em 10 camundongos alimentando os camundongos com uma dieta enriquecida com LiCl por 15 dias. Após a indução de NDI, um grupo de camundongos recebeu injeção intraperitoneal de atorvastatina (n=5) e um grupo controle recebeu veículo (n=5) por mais 5 dias em paralelo com o tratamento continuado com lítio. Embora nossa pequena amostra estatística não nos permita alcançar significância (n=5 por grupo), os camundongos que receberam atorvastatina mostraram uma tendência a reduzir a poliúria.

Em consonância com esta pesquisa, nosso presente protocolo de pesquisa visa a realização de um estudo randomizado controlado investigando uma estatina, como a atorvastatina, no tratamento de NDI induzida por lítio.