Atorwastatyna w leczeniu nefrogennej moczówki prostej indukowanej litem

Lit pozostaje złotym standardem leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej, a 30-40% pacjentów preferencyjnie reaguje na ten lek. Ponadto lit jest powszechnie stosowany w depresji lekoopornej i innych zaburzeniach psychicznych (np. zaburzenia schizoafektywne). Lit jest szczególnie cenny, biorąc pod uwagę ogromne trudności w osiągnięciu i utrzymaniu remisji objawowej, wysokie wskaźniki niepełnosprawności, a także ogromne koszty osobiste, rodzinne i społeczne związane z chorobą afektywną dwubiegunową i depresją oporną na leczenie. Mimo to klinicyści coraz częściej unikają litu, głównie z powodu obawy przed nieodwracalną przewlekłą chorobą nerek (CKD), szczególnie w Ameryce Północnej.

Powszechnie wiadomo, że ekspozycja na lit, nawet przy bezpiecznym dawkowaniu (

NDI charakteryzuje się nadmiernym pragnieniem (polidypsją) z powodu zwiększonej produkcji rozcieńczonego moczu (poliuria). Uważa się, że w NDI lit oddziałuje ze szlakami monofosforanu inozytolu i kinazy białkowej C, wpływając w ten sposób na wewnątrzkomórkową sygnalizację związaną z wapniem, cykliczny AMP (cAMP), hamowanie kinazy syntazy glikogenu-3 beta (GSK3Beta), aktywację kinazy MAP i wiele inne ścieżki.

NDI występuje często u osób używających litu: 50% przewlekle używających litu ma trudności z koncentracją moczu, a 12-19% ma zmniejszoną osmolalność moczu (UOsm)

Jak dotąd amiloryd (5-20 mg/dobę) jest jedynym lekiem, którego skuteczność terapeutyczna została potwierdzona w badaniach klinicznych z randomizacją. Jednak jako lek moczopędny oszczędzający potas31, amiloryd może prowadzić do podwyższenia stężenia litu, a tym samym teoretycznie może zwiększać ryzyko wystąpienia OUN związanego z litem i ostrej toksyczności wobec nerek.

Istnieje zapotrzebowanie na nowe, dobrze tolerowane środki do leczenia NDI indukowanych litem.

Niedawno wykazaliśmy, że statyny, które są dobrze tolerowanymi i powszechnie stosowanymi lekami, wiążą się z niskim ryzykiem NDI wywołanym litem w pierwszym i jedynym poprzednim przekrojowym badaniu oceniającym statyny i NDI u ludzi (n=71) 33. W tym badaniu przebadaliśmy obecnych użytkowników litu w wieku 20-95 lat, u których średni czas trwania litu i poziom litu w surowicy wynosiły odpowiednio 10,6 lat i 0,62 mmol/l. Pacjentów oceniano pod kątem UOsm po 10-godzinnym odstawieniu wody, co jest wiarygodną miarą NDI. Odkryliśmy, że 0% (0/17) osób stosujących statyny w porównaniu z 20,4% (11/54) osób niestosujących miało UOsm

Mechanizm, dzięki któremu statyny mogą leczyć NDI, nie jest jeszcze znany, ale dwa niezależne badania na myszach wykazały skuteczność statyn w leczeniu genetycznych postaci NDI. Uważano, że w tych mysich modelach genetycznych szlaków NDI prostaglandyna i wewnątrzkomórkowe białka cytoszkieletu wyjaśniają działanie statyn na NDI.

Przygotowując się do tego projektu, nasi współbadacze, dr. Trepiccione i Christensen rozpoczęli pilotażowe badanie na myszach w celu zbadania, czy leczenie atorwastatyną może poprawić NDI indukowane litem. NDI indukowano u 10 myszy przez karmienie myszy dietą wzbogaconą w LiCl przez 15 dni. Po indukcji NDI grupa myszy otrzymywała dootrzewnowe wstrzyknięcie atorwastatyny (n=5), a grupa kontrolna otrzymywała nośnik (n=5) przez dodatkowe 5 dni równolegle z kontynuacją leczenia litem. Chociaż nasza mała próba statystyczna nie pozwala nam osiągnąć istotności (n = 5 na grupę), myszy otrzymujące atorwastatynę wykazywały tendencję do zmniejszania wielomoczu.

Zgodnie z tymi badaniami, nasz obecny protokół badawczy ma na celu przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego badania oceniającego statyny, takie jak atorwastatyna, w leczeniu NDI wywołanych litem.