Atorvastatin for behandling av litium-indusert nefrogen diabetes Insipidus

Litium er fortsatt gullstandardbehandlingen for bipolar lidelse, med 30-40 % av pasientene som fortrinnsvis responderer på denne medisinen. I tillegg er litium ofte brukt i behandlingsresistent depresjon og andre psykiatriske lidelser (f. schizoaffektiv lidelse). Litium er spesielt verdifullt med tanke på de store vanskelighetene med å oppnå og opprettholde symptomatisk remisjon, de høye forekomstene av funksjonshemming, samt enorme personlige, familie- og samfunnskostnader forbundet med bipolar lidelse og behandlingsresistent depresjon. Til tross for dette unngår klinikere i økende grad litium, hovedsakelig på grunn av frykt for irreversibel kronisk nyresykdom (CKD), spesielt i Nord-Amerika.

Det er velkjent at litiumeksponering, selv når det doseres trygt (

NDI er preget av overdreven tørste (polydipsi) på grunn av økt produksjon av fortynnet urin (polyuri). I NDI antas litium å samhandle med inositolmonofosfat- og proteinkinase C-veiene, og dermed påvirke kalsiumrelatert intracellulær signalering, syklisk AMP (cAMP), hemming av glykogensyntasekinase-3 Beta (GSK3Beta), aktivering av MAP-kinase og mange andre veier.

NDI forekommer ofte hos litiumbrukere: 50 % av kroniske litiumbrukere har urinkonsentrasjonsvansker, med 12-19 % har redusert urinosmolalitet (UOsm)

Til dags dato er amilorid (5-20 mg/dag) den eneste medisinen med tidligere bevis på terapeutisk effektivitet i NDI fra randomiserte kliniske studier. Som et kaliumsparende diuretikum 31 kan amilorid imidlertid føre til forhøyede litiumnivåer, og kan dermed teoretisk øke risikoen for litiumassosiert CNS og akutt nyretoksisitet.

Det er behov for nye, godt tolererte midler for behandling av litiumindusert NDI.

Vi har nylig demonstrert at statiner, som er godt tolererte og ofte brukte medisiner, er assosiert med lav litiumindusert NDI-risiko i den første og eneste tidligere tverrsnittsstudien som undersøkte statiner og NDI hos mennesker (n=71) 33. I denne studien undersøkte vi nåværende litiumbrukere i alderen 20-95 år, som hadde en gjennomsnittlig litiumvarighet og serumlitiumnivå på henholdsvis 10,6 år og 0,62mmol/L. Pasientene ble vurdert for UOsm etter 10-timers vannbegrensning, et pålitelig mål på NDI. Vi fant at 0 % (0/17) av statinbrukere sammenlignet med 20,4 % (11/54) på ​​ikke-brukere hadde UOsm

Mekanismen som statiner kan behandle NDI med er ennå ikke kjent, men to uavhengige musestudier har vist effektiviteten til statiner ved behandling av genetiske former for NDI. I disse musemodellene av genetisk NDI, ble prostaglandin- og intracellulære cytoskjelettproteinveier antatt å forklare statins aktivitet på NDI.

Som forberedelse til dette prosjektet har våre medetterforskere Drs. Trepiccione og Christensen har satt i gang en pilotstudie på mus for å undersøke om atorvastatinbehandling kan forbedre den litiuminduserte NDI. NDI ble indusert i 10 mus ved å mate mus med en LiCl-anriket diett i 15 dager. Etter induksjon av NDI fikk en gruppe mus intraperitoneal injeksjon av atorvastatin (n=5) og en kontrollgruppe fikk bærer (n=5) i ytterligere 5 dager parallelt med fortsatt litiumbehandling. Selv om vår lille statistiske prøve ikke tillater oss å nå signifikans (n=5 per gruppe), viste musene som fikk atorvastatin en tendens til å redusere polyuri.

I tråd med denne forskningen tar vår nåværende forskningsprotokoll sikte på å gjennomføre en randomisert kontrollert studie som undersøker et statin, slik som atorvastatin, i behandlingen av litiumindusert NDI.