Atorvastatine voor de behandeling van door lithium geïnduceerde nefrogene diabetes insipidus

Lithium blijft de gouden standaardbehandeling voor bipolaire stoornis, waarbij 30-40% van de patiënten bij voorkeur reageert op dit medicijn. Bovendien wordt lithium vaak gebruikt bij therapieresistente depressie en andere psychiatrische stoornissen (bijv. schizo-affectieve stoornis). Lithium is vooral waardevol gezien de grote moeilijkheid bij het bereiken en behouden van symptomatische remissie, de hoge mate van invaliditeit, evenals de enorme persoonlijke, familiale en maatschappelijke kosten die gepaard gaan met bipolaire stoornis en behandelingsresistente depressie. Desondanks vermijden clinici steeds vaker lithium, grotendeels vanwege de angst voor onomkeerbare chronische nierziekte (CKD), vooral in Noord-Amerika.

Het is algemeen bekend dat blootstelling aan lithium, zelfs als het veilig wordt gedoseerd (

NDI wordt gekenmerkt door overmatige dorst (polydipsie) als gevolg van een verhoogde productie van verdunde urine (polyurie). In NDI wordt aangenomen dat lithium interageert met de inositolmonofosfaat- en proteïnekinase C-routes, waardoor calciumgerelateerde intracellulaire signalering, cyclisch AMP (cAMP), remming van Glycogen Synthase Kinase-3 Beta (GSK3Beta), activering van MAP-kinase en vele andere wordt beïnvloed. andere wegen.

NDI komt vaak voor bij lithiumgebruikers: 50% van de chronische lithiumgebruikers heeft moeite met urineconcentratie, 12-19% heeft een verminderde urine-osmolaliteit (UOsm)

Tot op heden is amiloride (5-20 mg/dag) het enige medicijn met eerder bewijs van therapeutische effectiviteit bij NDI uit gerandomiseerde klinische onderzoeken. Als kaliumsparend diureticum 31 kan amiloride echter leiden tot verhogingen van de lithiumspiegel en daarmee in theorie het risico op lithium-geassocieerde CZS en acute niertoxiciteit verhogen.

Er is behoefte aan nieuwe, goed verdragen middelen voor de behandeling van door lithium geïnduceerde NDI.

We hebben onlangs aangetoond dat statines, die goed verdragen en veelgebruikte medicijnen zijn, geassocieerd zijn met een laag door lithium geïnduceerd NDI-risico in de eerste en enige eerdere cross-sectionele studie waarin statines en NDI bij mensen werden onderzocht (n=71) 33. In deze studie onderzochten we huidige lithiumgebruikers van 20-95 jaar, die een gemiddelde lithiumduur en serumlithiumspiegel van respectievelijk 10,6 jaar en 0,62 mmol/L hadden. Patiënten werden beoordeeld op UOsm na 10 uur waterbeperking, een betrouwbare maatstaf voor NDI. We ontdekten dat 0% (0/17) van statinegebruikers vergeleken met 20,4% (11/54) van niet-gebruikers UOsm had

Het mechanisme waarmee statines NDI kunnen behandelen is nog niet bekend, maar twee onafhankelijke muizenstudies hebben de effectiviteit van statines aangetoond bij de behandeling van genetische vormen van NDI. In die muizenmodellen van genetische NDI, werd gedacht dat prostaglandine en intracellulaire cytoskeleteiwitroutes de activiteit van statines op NDI verklaarden.

Ter voorbereiding van dit project hebben onze mede-onderzoekers Drs. Trepiccione en Christensen zijn een pilotstudie bij muizen gestart om te onderzoeken of behandeling met atorvastatine de door lithium geïnduceerde NDI zou kunnen verbeteren. NDI werd bij 10 muizen geïnduceerd door muizen gedurende 15 dagen te voeden met een met LiCl verrijkt dieet. Na inductie van NDI ontving een groep muizen intraperitoneale injectie van atorvastatine (n=5) en een controlegroep ontving vehiculum (n=5) gedurende nog eens 5 dagen parallel met voortgezette behandeling met lithium. Hoewel onze kleine statistische steekproef ons niet in staat stelt om significantie te bereiken (n=5 per groep), vertoonden de muizen die atorvastatine kregen een neiging om polyurie te verminderen.

In overeenstemming met dit onderzoek is ons huidige onderzoeksprotocol gericht op het uitvoeren van een gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin een statine, zoals atorvastatine, wordt onderzocht bij de behandeling van door lithium geïnduceerde NDI.