Atorvastatina para el tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica inducida por litio

El litio sigue siendo el tratamiento estándar de oro para el trastorno bipolar, con un 30-40% de pacientes que responden preferentemente a este medicamento. Además, el litio se usa comúnmente en la depresión resistente al tratamiento y otros trastornos psiquiátricos (p. trastorno esquizoafectivo). El litio es especialmente valioso considerando la gran dificultad para lograr y mantener la remisión sintomática, las altas tasas de discapacidad, así como los tremendos costos personales, familiares y sociales asociados con el trastorno bipolar y la depresión resistente al tratamiento. A pesar de esto, los médicos evitan cada vez más el litio, en gran parte debido al temor a la enfermedad renal crónica (ERC) irreversible, particularmente en América del Norte.

Es bien sabido que la exposición al litio, incluso cuando se dosifica de forma segura (

La NDI se caracteriza por sed excesiva (polidipsia) debido a una mayor producción de orina diluida (poliuria). En NDI, se cree que el litio interactúa con las vías del monofosfato de inositol y la proteína quinasa C, lo que afecta la señalización intracelular relacionada con el calcio, el AMP cíclico (cAMP), la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK3Beta), la activación de la MAP quinasa y muchas otros caminos.

La NDI ocurre comúnmente en usuarios de litio: el 50% de los usuarios crónicos de litio tienen dificultades para concentrarse en la orina, y entre el 12 y el 19% tienen una osmolalidad urinaria disminuida (UOsm)

Hasta la fecha, amilorida (5-20 mg/día) es el único medicamento con evidencia previa de eficacia terapéutica en NDI de ensayos clínicos aleatorizados. Sin embargo, como diurético ahorrador de potasio 31, la amilorida puede conducir a elevaciones del nivel de litio y, por lo tanto, teóricamente puede aumentar el riesgo de toxicidad renal aguda y del SNC asociada con el litio.

Existe la necesidad de nuevos agentes bien tolerados para el tratamiento de la NDI inducida por litio.

Recientemente demostramos que las estatinas, que son medicamentos bien tolerados y de uso común, están asociadas con un bajo riesgo de NDI inducida por litio en el primer y único estudio transversal anterior que examinó las estatinas y NDI en humanos (n = 71) 33. En este estudio, examinamos a los usuarios actuales de litio de entre 20 y 95 años, que tenían una duración media del litio y un nivel sérico de litio de 10,6 años y 0,62 mmol/L, respectivamente. Los pacientes fueron evaluados para UOsm después de 10 horas de restricción de agua, una medida confiable de NDI. Encontramos que el 0% (0/17) de los usuarios de estatinas en comparación con el 20,4% (11/54) de los no usuarios tenían UOsm

Aún no se conoce el mecanismo por el cual las estatinas pueden tratar la NDI, pero dos estudios independientes en ratones han demostrado la eficacia de las estatinas en el tratamiento de las formas genéticas de la NDI. En esos modelos de ratones de NDI genético, se pensó que las vías de las proteínas del citoesqueleto intracelular y de la prostaglandina explicaban la actividad de las estatinas en el NDI.

En preparación para este proyecto, nuestros coinvestigadores, los Dres. Trepiccione y Christensen han iniciado un estudio piloto en ratones para investigar si el tratamiento con atorvastatina podría mejorar el NDI inducido por litio. Se indujo NDI en 10 ratones alimentándolos con una dieta enriquecida con LiCl durante 15 días. Después de la inducción de NDI, un grupo de ratones recibió una inyección intraperitoneal de atorvastatina (n=5) y un grupo de control recibió vehículo (n=5) durante 5 días adicionales en paralelo con el tratamiento continuo con litio. Aunque nuestra pequeña muestra estadística no nos permite alcanzar significación (n=5 por grupo), los ratones que recibieron atorvastatina mostraron una tendencia a reducir la poliuria.

De acuerdo con esta investigación, nuestro protocolo de investigación actual tiene como objetivo realizar un ensayo controlado aleatorio que investigue una estatina, como la atorvastatina, en el tratamiento de la NDI inducida por litio.