Atorvastatine pour le traitement du diabète insipide néphrogénique induit par le lithium

Le lithium reste le traitement de référence du trouble bipolaire, 30 à 40 % des patients répondant préférentiellement à ce médicament. De plus, le lithium est couramment utilisé dans la dépression résistante au traitement et d'autres troubles psychiatriques (par ex. trouble schizo-affectif). Le lithium est particulièrement précieux compte tenu de la grande difficulté à obtenir et à maintenir une rémission symptomatique, des taux élevés d'invalidité, ainsi que des coûts personnels, familiaux et sociétaux considérables associés au trouble bipolaire et à la dépression résistante au traitement. Malgré cela, les cliniciens évitent de plus en plus le lithium, en grande partie par crainte d'une maladie rénale chronique irréversible (MRC), en particulier en Amérique du Nord.

Il est bien connu que l'exposition au lithium, même dosée en toute sécurité (

Le NDI se caractérise par une soif excessive (polydipsie) due à une production accrue d'urine diluée (polyurie). Dans le NDI, on pense que le lithium interagit avec les voies de l'inositol monophosphate et de la protéine kinase C, affectant ainsi la signalisation intracellulaire liée au calcium, l'AMP cyclique (AMPc), l'inhibition de la glycogène synthase kinase-3 bêta (GSK3Beta), l'activation de la MAP kinase et de nombreux d'autres voies.

Les NDI surviennent fréquemment chez les utilisateurs de lithium : 50 % des utilisateurs chroniques de lithium ont des difficultés de concentration urinaire, 12 à 19 % ont une osmolalité urinaire réduite (UOsm)

À ce jour, l'amiloride (5-20 mg/jour) est le seul médicament dont l'efficacité thérapeutique dans les NDI a été prouvée à partir d'essais cliniques randomisés. Cependant, en tant que diurétique d'épargne potassique 31 , l'amiloride peut entraîner une élévation du taux de lithium et peut ainsi théoriquement augmenter le risque de SNC associé au lithium et de toxicité rénale aiguë.

Il existe un besoin pour de nouveaux agents bien tolérés pour le traitement du NDI induit par le lithium.

Nous avons récemment démontré que les statines, qui sont des médicaments bien tolérés et couramment utilisés, sont associées à un faible risque de NDI induit par le lithium dans la première et la seule étude transversale précédente examinant les statines et le NDI chez l'homme (n = 71) 33. Dans cette étude, nous avons examiné les utilisateurs actuels de lithium âgés de 20 à 95 ans, qui avaient une durée moyenne de lithium et un taux de lithium sérique de 10,6 ans et 0,62 mmol/L, respectivement. Les patients ont été évalués pour UOsm après 10 heures de restriction hydrique, une mesure fiable du NDI. Nous avons constaté que 0 % (0/17) des utilisateurs de statines, contre 20,4 % (11/54) des non-utilisateurs, avaient un UOsm

Le mécanisme par lequel les statines peuvent traiter le NDI n'est pas encore connu, mais deux études indépendantes sur des souris ont démontré l'efficacité des statines dans le traitement des formes génétiques du NDI. Dans ces modèles de souris de NDI génétique, on pensait que les voies des prostaglandines et des protéines intracellulaires du cytosquelette expliquaient l'activité des statines sur le NDI.

En préparation de ce projet, nos co-investigateurs Drs. Trepiccione et Christensen ont lancé une étude pilote chez la souris pour déterminer si le traitement à l'atorvastatine pourrait améliorer le NDI induit par le lithium. Le NDI a été induit chez 10 souris en nourrissant les souris avec un régime enrichi en LiCl pendant 15 jours. Après induction du NDI, un groupe de souris a reçu une injection intrapéritonéale d'atorvastatine (n = 5) et un groupe témoin a reçu un véhicule (n = 5) pendant 5 jours supplémentaires en parallèle avec la poursuite du traitement au lithium. Bien que notre petit échantillon statistique ne nous permette pas d'atteindre la significativité (n = 5 par groupe), les souris recevant de l'atorvastatine ont montré une tendance à réduire la polyurie.

Conformément à cette recherche, notre protocole de recherche actuel vise à mener un essai contrôlé randomisé portant sur une statine, telle que l'atorvastatine, dans le traitement du NDI induit par le lithium.