Atorvastatin för behandling av litiuminducerad nefrogen diabetes Insipidus

Litium är fortfarande guldstandarden för behandling av bipolär sjukdom, med 30-40% av patienterna som reagerar företrädesvis på denna medicin. Dessutom används litium ofta vid behandlingsresistent depression och andra psykiatriska störningar (t. schizoaffektiv sjukdom). Litium är särskilt värdefullt med tanke på den stora svårigheten att uppnå och bibehålla symtomatisk remission, de höga frekvenserna av funktionshinder, såväl som enorma personliga, familje- och samhälleliga kostnader förknippade med bipolär sjukdom och behandlingsresistent depression. Trots detta undviker läkare i allt högre grad litium, till stor del på grund av rädsla för irreversibel kronisk njursjukdom (CKD), särskilt i Nordamerika.

Det är välkänt att litiumexponering, även vid säker dosering (

NDI kännetecknas av överdriven törst (polydipsi) på grund av ökad produktion av utspädd urin (polyuri). I NDI tros litium interagera med inositolmonofosfat- och proteinkinas C-vägarna och därigenom påverka kalciumrelaterad intracellulär signalering, cyklisk AMP (cAMP), hämning av glykogensyntaskinas-3 Beta (GSK3Beta), aktivering av MAP-kinas och många andra vägar.

NDI förekommer ofta hos litiumanvändare: 50 % av kroniska litiumanvändare har urinkoncentrationssvårigheter, med 12-19 % har minskad urinosmolalitet (UOsm)

Hittills är amilorid (5-20 mg/dag) det enda läkemedlet med tidigare bevis på terapeutisk effektivitet i NDI från randomiserade kliniska prövningar. Som kaliumsparande diuretikum 31 kan amilorid emellertid leda till förhöjda litiumnivåer och kan därigenom teoretiskt öka risken för litiumassocierad CNS och akut njurtoxicitet.

Det finns ett behov av nya, väl tolererade medel för behandling av litiuminducerad NDI.

Vi har nyligen visat att statiner, som är vältolererade och ofta använda läkemedel, är associerade med låg litiuminducerad NDI-risk i den första och enda tidigare tvärsnittsstudien som undersökte statiner och NDI hos människor (n=71) 33. I denna studie undersökte vi nuvarande litiumanvändare i åldern 20-95, som hade en genomsnittlig litiumduration och serumlitiumnivå på 10,6 år respektive 0,62 mmol/L. Patienterna bedömdes för UOsm efter 10-timmars vattenbegränsning, ett tillförlitligt mått på NDI. Vi fann att 0 % (0/17) av statinanvändare jämfört med 20,4 % (11/54) av icke-användare hade UOsm

Mekanismen genom vilken statiner kan behandla NDI är ännu inte känd, men två oberoende mössstudier har visat effektiviteten av statiner vid behandling av genetiska former av NDI. I dessa möss modeller av genetisk NDI, prostaglandin och intracellulära cytoskelett proteiner vägar troddes förklara statins aktivitet på NDI.

Som förberedelse för detta projekt har våra medutredare Drs. Trepiccione och Christensen har initierat en pilotstudie på möss för att undersöka om behandling med atorvastatin kan förbättra den litiuminducerade NDI. NDI inducerades i 10 möss genom att mata möss med en LiCl-berikad diet under 15 dagar. Efter induktion av NDI fick en grupp möss intraperitoneal injektion av atorvastatin (n=5) och en kontrollgrupp fick vehikel (n=5) under ytterligare 5 dagar parallellt med fortsatt litiumbehandling. Även om vårt lilla statistiska urval inte tillåter oss att nå signifikans (n=5 per grupp), visade mössen som fick atorvastatin en tendens att minska polyuri.

I linje med denna forskning syftar vårt nuvarande forskningsprotokoll till att genomföra en randomiserad kontrollerad studie som undersöker en statin, såsom atorvastatin, vid behandling av litiuminducerad NDI.