리튬 유도 신성 요붕증의 치료를 위한 아토르바스타틴

리튬은 이 약물에 우선적으로 반응하는 환자의 30-40%와 함께 양극성 장애에 대한 표준 치료법으로 남아 있습니다. 또한 리튬은 일반적으로 치료 저항성 우울증 및 기타 정신 장애(예: 분열 정동 장애). 리튬은 조울증 및 치료 저항성 우울증과 관련된 엄청난 개인, 가족 및 사회적 비용뿐만 아니라 증상 완화를 달성하고 유지하는 데 큰 어려움, 높은 장애 비율을 고려할 때 특히 가치가 있습니다. 그럼에도 불구하고 임상의들은 특히 북미 지역에서 돌이킬 수 없는 만성 신장 질환(CKD)에 대한 두려움 때문에 점점 더 리튬을 피하고 있습니다.

리튬 노출은 안전하게 투여된 경우에도 잘 알려져 있습니다(

NDI는 묽은 소변(다뇨증) 생성 증가로 인한 과도한 갈증(다갈증)이 특징입니다. NDI에서 리튬은 이노시톨 모노포스페이트 및 단백질 키나아제 C 경로와 상호 작용하여 칼슘 관련 세포내 신호, 사이클릭 AMP(cAMP), 글리코겐 합성 효소 키나아제-3 베타(GSK3Beta) 억제, MAP 키나아제 활성화 및 많은 다른 경로.

NDI는 리튬 사용자에게 흔히 발생합니다. 만성 리튬 사용자의 50%는 소변 농축에 어려움이 있으며 12-19%는 소변 삼투압(UOsm)이 감소했습니다.

현재까지 아밀로라이드(5-20mg/일)는 무작위 임상 시험에서 NDI의 치료 효과에 대한 사전 증거가 있는 유일한 약물입니다. 그러나 칼륨을 절약하는 이뇨제31인 아밀로라이드는 리튬 수치를 상승시킬 수 있으므로 이론적으로 리튬 관련 CNS 및 급성 신장 독성의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

리튬 유발 NDI의 치료를 위한 신규하고 내약성이 우수한 약제가 필요합니다.

우리는 최근 인간(n=71)에서 스타틴과 NDI를 조사한 최초이자 유일한 이전의 단면 연구에서 내약성이 우수하고 일반적으로 사용되는 약물인 스타틴이 낮은 리튬 유발 NDI 위험과 관련이 있음을 입증했습니다. 이 연구에서 우리는 평균 리튬 지속 기간과 혈청 리튬 수치가 각각 10.6년과 0.62mmol/L인 20-95세의 현재 리튬 사용자를 조사했습니다. NDI의 신뢰할 수 있는 척도인 10시간 수분 제한 후 환자를 UOsm에 대해 평가했습니다. 스타틴 사용자의 0%(0/17)와 비사용자의 20.4%(11/54)가 UOsm을 가지고 있음을 발견했습니다.

스타틴이 NDI를 치료할 수 있는 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만 두 개의 독립적인 마우스 연구에서 유전적 형태의 NDI를 치료하는 스타틴의 효과가 입증되었습니다. 유전적 NDI의 마우스 모델에서 프로스타글란딘 및 세포내 세포골격 단백질 경로는 NDI에 대한 스타틴의 활성을 설명하는 것으로 생각되었습니다.

이 프로젝트를 준비하면서 공동 조사자 Drs. Trepiccione과 Christensen은 아토르바스타틴 치료가 리튬 유발 NDI를 개선할 수 있는지 여부를 조사하기 위해 쥐에서 파일럿 연구를 시작했습니다. 15일 동안 마우스에게 LiCl이 풍부한 식이를 공급하여 10마리의 마우스에서 NDI를 유도했습니다. NDI 유도 후, 마우스 그룹에는 아토르바스타틴(n=5)을 복강내 주사하고 대조군에는 비히클(n=5)을 추가 5일 동안 투여하고 리튬 치료를 계속했습니다. 우리의 작은 통계적 샘플은 우리가 의미에 도달하는 것을 허용하지 않지만(그룹당 n=5), 아토르바스타틴을 받은 마우스는 다뇨증을 감소시키는 경향을 보였습니다.

이 연구에 따라 현재 연구 프로토콜은 리튬 유도 NDI의 치료에서 아토르바스타틴과 같은 스타틴을 조사하는 무작위 통제 시험을 수행하는 것을 목표로 합니다.