Аторвастатин для лечения индуцированного литием нефрогенного несахарного диабета

Литий остается золотым стандартом лечения биполярного расстройства, при этом 30-40% пациентов реагируют преимущественно на это лекарство. Кроме того, литий обычно используется при резистентной к лечению депрессии и других психических расстройствах (например, шизоаффективное расстройство). Литий особенно ценен, учитывая большие трудности в достижении и поддержании симптоматической ремиссии, высокий уровень инвалидности, а также огромные личные, семейные и социальные издержки, связанные с биполярным расстройством и резистентной к лечению депрессией. Несмотря на это, клиницисты все чаще избегают применения лития, в основном из-за опасений необратимой хронической болезни почек (ХБП), особенно в Северной Америке.

Хорошо известно, что воздействие лития, даже при безопасном дозировании (

NDI характеризуется чрезмерной жаждой (полидипсия) из-за повышенного образования разбавленной мочи (полиурия). Считается, что при NDI литий взаимодействует с путями инозитолмонофосфата и протеинкиназы С, тем самым влияя на связанную с кальцием внутриклеточную сигнализацию, циклический АМФ (цАМФ), ингибирование гликогенсинтазкиназы-3 бета (GSK3Beta), активацию MAP киназы и многие другие процессы. другие пути.

NDI обычно возникает у лиц, употребляющих литий: 50% лиц, постоянно употребляющих литий, испытывают трудности с концентрацией мочи, а у 12–19% снижается осмоляльность мочи (UOsm).

На сегодняшний день амилорид (5-20 мг/день) является единственным препаратом, терапевтическая эффективность которого при ННД ранее была доказана в ходе рандомизированных клинических испытаний. Однако, будучи калийсберегающим диуретиком [31], амилорид может привести к повышению уровня лития и, таким образом, теоретически увеличить риск поражения ЦНС, связанного с литием, и острой почечной токсичности.

Существует потребность в новых, хорошо переносимых препаратах для лечения литий-индуцированного NDI.

Недавно мы продемонстрировали, что статины, которые являются хорошо переносимыми и широко используемыми препаратами, связаны с низким риском индуцированного литием NDI в первом и единственном предыдущем поперечном исследовании, посвященном изучению статинов и NDI у людей (n = 71) 33. В этом исследовании мы изучили нынешних потребителей лития в возрасте от 20 до 95 лет, у которых средняя продолжительность приема лития и уровень лития в сыворотке крови составляли 10,6 лет и 0,62 ммоль/л соответственно. Пациентов оценивали на UOsm после 10-часового ограничения воды, что является надежным показателем NDI. Мы обнаружили, что 0% (0/17) принимавших статины по сравнению с 20,4% (11/54) среди тех, кто не принимал статины, имели UOsm.

Механизм, с помощью которого статины могут лечить NDI, еще не известен, но два независимых исследования на мышах продемонстрировали эффективность статинов при лечении генетических форм NDI. В этих мышиных моделях генетического NDI считалось, что пути простагландинов и внутриклеточных белков цитоскелета объясняют активность статинов в отношении NDI.

В рамках подготовки к этому проекту наши соисследователи Drs. Trepiccione и Christensen инициировали пилотное исследование на мышах, чтобы выяснить, может ли лечение аторвастатином улучшить литий-индуцированный NDI. NDI индуцировали у 10 мышей путем кормления мышей диетой, обогащенной LiCl, в течение 15 дней. После индукции NDI группа мышей получала внутрибрюшинную инъекцию аторвастатина (n=5), а контрольная группа получала носитель (n=5) в течение дополнительных 5 дней параллельно с продолжающимся лечением литием. Хотя наша небольшая статистическая выборка не позволяет нам достичь значимости (n=5 в группе), у мышей, получавших аторвастатин, наблюдалась тенденция к снижению полиурии.

В соответствии с этим исследованием, наш настоящий исследовательский протокол направлен на проведение рандомизированного контролируемого исследования по изучению статинов, таких как аторвастатин, при лечении индуцированного литием NDI.