Atorvastatiini litiumin aiheuttaman nefrogeenisen diabetes insipiduksen hoitoon

Litium on edelleen kaksisuuntaisen mielialahäiriön kultainen standardihoito, ja 30–40 % potilaista reagoi ensisijaisesti tähän lääkkeeseen. Lisäksi litiumia käytetään yleisesti hoitoresistentissä masennuksessa ja muissa psykiatrisissa häiriöissä (esim. skitsoaffektiivinen häiriö). Litium on erityisen arvokasta, kun otetaan huomioon suuret vaikeudet saavuttaa ja ylläpitää oireenmukaista remissiota, korkea vammaisuus sekä kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön ja hoitoresistenttiin masennukseen liittyvät valtavat henkilökohtaiset, perhe- ja yhteiskunnalliset kustannukset. Tästä huolimatta lääkärit välttävät yhä enemmän litiumia, mikä johtuu suurelta osin irreversiibelin kroonisen munuaissairauden (CKD) pelosta, erityisesti Pohjois-Amerikassa.

On hyvin tunnettua, että litiumaltistus, vaikka annostettaisiin turvallisesti (

NDI:lle on ominaista liiallinen jano (polydipsia), joka johtuu laimean virtsan lisääntyneestä tuotannosta (polyuria). NDI:ssä litiumin uskotaan olevan vuorovaikutuksessa inositolimonofosfaatti- ja proteiinikinaasi C -reittien kanssa, mikä vaikuttaa kalsiumiin liittyvään solunsisäiseen signalointiin, sykliseen AMP:hen (cAMP), glykogeenisyntaasikinaasi-3 Betan (GSK3Beta) estoon, MAP-kinaasin aktivaatioon ja moniin muihin. muita polkuja.

NDI:tä esiintyy yleisesti litiumin käyttäjillä: 50 %:lla kroonisista litiumin käyttäjistä on virtsan keskittymisvaikeuksia, ja 12-19 %:lla virtsan osmolaliteetti (UOsm) on vähentynyt.

Tähän mennessä amiloridi (5-20 mg/vrk) on ainoa lääke, jolla on aiempaa näyttöä terapeuttisesta tehokkuudesta NDI:ssä satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista. Kaliumia säästävänä diureettina 31 amiloridi voi kuitenkin johtaa litiumpitoisuuden kohoamiseen ja voi siten teoriassa lisätä litiumiin liittyvän keskushermoston ja akuutin munuaistoksisuuden riskiä.

Litiumin aiheuttaman NDI:n hoitoon tarvitaan uusia, hyvin siedettyjä aineita.

Osoitimme äskettäin, että statiinit, jotka ovat hyvin siedettyjä ja yleisesti käytettyjä lääkkeitä, liittyvät alhaiseen litiumin aiheuttamaan NDI-riskiin ensimmäisessä ja ainoassa aiemmassa poikkileikkaustutkimuksessa, jossa tutkittiin statiineja ja NDI:tä ihmisillä (n = 71) 33. Tässä tutkimuksessa tarkastelimme nykyisiä 20–95-vuotiaita litiumin käyttäjiä, joiden keskimääräinen litiumin kesto oli 10,6 vuotta ja seerumin litiumtaso 0,62 mmol/l. Potilaiden UOsm arvioitiin 10 tunnin vesirajoituksen jälkeen, mikä on luotettava NDI-mitta. Havaitsimme, että 0 %:lla (0/17) statiinien käyttäjistä verrattuna 20,4 %:iin (11/54) ei-käyttäjistä oli UOsm.

Mekanismia, jolla statiinit voivat hoitaa NDI:tä, ei vielä tunneta, mutta kaksi riippumatonta hiirillä tehtyä tutkimusta ovat osoittaneet statiinien tehokkuuden NDI:n geneettisten muotojen hoidossa. Näissä geneettisen NDI:n hiirimalleissa prostaglandiinien ja solunsisäisten sytoskeletonproteiinien kulkureittien uskottiin selittävän statiinien aktiivisuutta NDI:ssä.

Valmisteltaessa tätä projektia tutkijakumppanimme Dr. Trepiccione ja Christensen ovat käynnistäneet pilottitutkimuksen hiirillä selvittääkseen, voisiko atorvastatiinihoito parantaa litiumin aiheuttamaa NDI:tä. NDI indusoitiin 10 hiirellä ruokkimalla hiiriä LiCl-rikastetulla ruokavaliolla 15 päivän ajan. NDI:n induktion jälkeen ryhmä hiiriä sai vatsaontelonsisäisen injektion atorvastatiinia (n = 5) ja kontrolliryhmä sai vehikkeliä (n = 5) vielä 5 päivän ajan rinnakkain litiumkäsittelyn jatkamisen kanssa. Vaikka pieni tilastollinen otoksemme ei anna meille mahdollisuutta saavuttaa merkitsevyyttä (n = 5 ryhmää kohti), atorvastatiinia saaneilla hiirillä oli taipumus vähentää polyuriaa.

Tämän tutkimuksen mukaisesti nykyisen tutkimusprotokollamme tavoitteena on suorittaa satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa tutkitaan statiinia, kuten atorvastatiinia, litiumin aiheuttaman NDI:n hoidossa.