Atorvastatina per il trattamento del diabete insipido nefrogenico indotto dal litio

Il litio rimane il trattamento gold standard per il disturbo bipolare, con il 30-40% dei pazienti che rispondono preferenzialmente a questo farmaco. Inoltre, il litio è comunemente usato nella depressione resistente al trattamento e in altri disturbi psichiatrici (ad es. disturbo schizoaffettivo). Il litio è particolarmente prezioso considerando la grande difficoltà nel raggiungere e mantenere la remissione sintomatica, gli alti tassi di disabilità, nonché gli enormi costi personali, familiari e sociali associati al disturbo bipolare e alla depressione resistente al trattamento. Nonostante ciò, i medici evitano sempre più il litio, in gran parte a causa della paura della malattia renale cronica irreversibile (CKD), in particolare nel Nord America.

È ben noto che l'esposizione al litio, anche se dosata in modo sicuro (

L'NDI è caratterizzato da sete eccessiva (polidipsia) dovuta all'aumentata produzione di urina diluita (poliuria). In NDI, si ritiene che il litio interagisca con le vie dell'inositolo monofosfato e della protein chinasi C, influenzando in tal modo la segnalazione intracellulare correlata al calcio, l'AMP ciclico (cAMP), l'inibizione della glicogeno sintasi chinasi-3 beta (GSK3Beta), l'attivazione della MAP chinasi e molti altri percorsi.

NDI si verifica comunemente nei consumatori di litio: il 50% dei consumatori cronici di litio ha difficoltà di concentrazione urinaria, con il 12-19% ha una ridotta osmolalità delle urine (UOsm)

Ad oggi, l'amiloride (5-20 mg/giorno) è l'unico farmaco con precedenti prove di efficacia terapeutica nell'NDI da studi clinici randomizzati. Tuttavia, in quanto diuretico risparmiatore di potassio 31, l'amiloride può portare ad un aumento dei livelli di litio e può quindi teoricamente aumentare il rischio di tossicità renale acuta associata al litio.

C'è bisogno di nuovi agenti ben tollerati per il trattamento dell'NDI indotto dal litio.

Abbiamo recentemente dimostrato che le statine, che sono farmaci ben tollerati e comunemente usati, sono associate a un basso rischio di NDI indotto dal litio nel primo e unico studio trasversale precedente che ha esaminato statine e NDI negli esseri umani (n=71) 33. In questo studio abbiamo esaminato gli attuali utilizzatori di litio di età compresa tra 20 e 95 anni, che avevano una durata media del litio e un livello sierico di litio rispettivamente di 10,6 anni e 0,62mmol/L. I pazienti sono stati valutati per UOsm dopo 10 ore di restrizione idrica, una misura affidabile di NDI. Abbiamo riscontrato che lo 0% (0/17) degli utilizzatori di statine rispetto al 20,4% (11/54) dei non utilizzatori presentava UOsm

Il meccanismo con cui le statine possono trattare l'NDI non è ancora noto, ma due studi indipendenti sui topi hanno dimostrato l'efficacia delle statine nel trattamento delle forme genetiche di NDI. In quei modelli murini di NDI genetico, si pensava che le vie delle prostaglandine e delle proteine ​​del citoscheletro intracellulare spiegassero l'attività delle statine sull'NDI.

In preparazione a questo progetto, i nostri co-ricercatori Drs. Trepiccione e Christensen hanno avviato uno studio pilota sui topi per verificare se il trattamento con atorvastatina potrebbe migliorare l'NDI indotto dal litio. L'NDI è stato indotto in 10 topi alimentando i topi con una dieta arricchita di LiCl per 15 giorni. Dopo l'induzione di NDI, un gruppo di topi ha ricevuto l'iniezione intraperitoneale di atorvastatina (n=5) e un gruppo di controllo ha ricevuto il veicolo (n=5) per ulteriori 5 giorni parallelamente al trattamento continuato con litio. Sebbene il nostro piccolo campione statistico non ci consenta di raggiungere la significatività (n=5 per gruppo), i topi trattati con atorvastatina hanno mostrato una tendenza a ridurre la poliuria.

In linea con questa ricerca, il nostro attuale protocollo di ricerca mira a condurre uno studio controllato randomizzato che indaga su una statina, come l'atorvastatina, nel trattamento dell'NDI indotto dal litio.