Atorvastatin til behandling af lithium-induceret nefrogen diabetes Insipidus

Lithium er fortsat guldstandardbehandlingen for bipolar lidelse, hvor 30-40% af patienterne reagerer fortrinsvis på denne medicin. Derudover er lithium almindeligvis brugt til behandlingsresistent depression og andre psykiatriske lidelser (f. skizoaffektiv lidelse). Lithium er særligt værdifuldt i betragtning af de store vanskeligheder med at opnå og vedligeholde symptomatisk remission, de høje invaliditetstal samt enorme personlige, familiemæssige og samfundsmæssige omkostninger forbundet med bipolar lidelse og behandlingsresistent depression. På trods af dette undgår klinikere i stigende grad lithium, hovedsagelig på grund af frygt for irreversibel kronisk nyresygdom (CKD), især i Nordamerika.

Det er velkendt, at lithiumeksponering, selv når det doseres sikkert (

NDI er karakteriseret ved overdreven tørst (polydipsi) på grund af øget produktion af fortyndet urin (polyuri). I NDI menes lithium at interagere med inositolmonophosphat- og proteinkinase C-vejene og derved påvirke calciumrelateret intracellulær signalering, cyklisk AMP (cAMP), hæmning af glykogensyntasekinase-3 Beta (GSK3Beta), aktivering af MAP-kinase og mange andre veje.

NDI forekommer almindeligvis hos lithiumbrugere: 50 % af kroniske lithiumbrugere har urinkoncentrationsbesvær, med 12-19 % nedsat urinosmolalitet (UOsm)

Til dato er amilorid (5-20 mg/dag) den eneste medicin med tidligere bevis for terapeutisk effektivitet i NDI fra randomiserede kliniske forsøg. Som et kaliumbesparende diuretikum 31 kan amilorid imidlertid føre til forhøjede lithiumniveauer og kan derved teoretisk øge risikoen for lithium-associeret CNS og akut nyretoksicitet.

Der er et behov for nye, veltolererede midler til behandling af lithium-induceret NDI.

Vi har for nylig demonstreret, at statiner, som er veltolererede og almindeligt anvendte lægemidler, er forbundet med lav lithium-induceret NDI-risiko i den første og eneste tidligere tværsnitsundersøgelse, der undersøgte statiner og NDI hos mennesker (n=71) 33. I denne undersøgelse undersøgte vi nuværende lithiumbrugere i alderen 20-95, som havde en gennemsnitlig lithiumvarighed og serumlithiumniveau på henholdsvis 10,6 år og 0,62mmol/L. Patienterne blev vurderet for UOsm efter 10-timers vandrestriktion, et pålideligt mål for NDI. Vi fandt, at 0 % (0/17) af statinbrugere sammenlignet med 20,4 % (11/54) af ikke-brugere havde UOsm

Den mekanisme, hvormed statiner kan behandle NDI, er endnu ikke kendt, men to uafhængige museundersøgelser har vist effektiviteten af ​​statiner til behandling af genetiske former for NDI. I disse musemodeller af genetisk NDI, mente man, at prostaglandin- og intracellulære cytoskeletproteiner kunne forklare statins aktivitet på NDI.

Som forberedelse til dette projekt har vores medforskere Drs. Trepiccione og Christensen har igangsat et pilotstudie i mus for at undersøge, om atorvastatinbehandling kan forbedre den lithium-inducerede NDI. NDI blev induceret i 10 mus ved at fodre mus med en LiCl-beriget diæt i 15 dage. Efter induktion af NDI modtog en gruppe mus intraperitoneal injektion af atorvastatin (n=5), og en kontrolgruppe modtog vehikel (n=5) i yderligere 5 dage parallelt med fortsat lithiumbehandling. Selvom vores lille statistiske prøve ikke tillader os at nå signifikans (n=5 pr. gruppe), viste musene, der fik atorvastatin, en tendens til at reducere polyuri.

I tråd med denne forskning sigter vores nuværende forskningsprotokol mod at udføre et randomiseret kontrolleret forsøg, der undersøger et statin, såsom atorvastatin, i behandlingen af ​​lithium-induceret NDI.