Atorvastatin zur Behandlung des Lithium-induzierten nephrogenen Diabetes insipidus

Lithium bleibt die Goldstandardbehandlung für bipolare Störungen, wobei 30-40 % der Patienten bevorzugt auf dieses Medikament ansprechen. Darüber hinaus wird Lithium häufig bei behandlungsresistenten Depressionen und anderen psychiatrischen Störungen (z. schizoaffektiven Störung). Lithium ist besonders wertvoll angesichts der großen Schwierigkeit, eine symptomatische Remission zu erreichen und aufrechtzuerhalten, der hohen Invaliditätsraten sowie der enormen persönlichen, familiären und gesellschaftlichen Kosten, die mit bipolaren Störungen und behandlungsresistenten Depressionen verbunden sind. Trotzdem meiden Kliniker zunehmend Lithium, hauptsächlich aus Angst vor einer irreversiblen chronischen Nierenerkrankung (CKD), insbesondere in Nordamerika.

Es ist allgemein bekannt, dass eine Lithiumexposition selbst bei sicherer Dosierung (

NDI ist durch übermäßigen Durst (Polydipsie) aufgrund einer erhöhten Produktion von verdünntem Urin (Polyurie) gekennzeichnet. Bei NDI wird angenommen, dass Lithium mit den Signalwegen von Inositolmonophosphat und Proteinkinase C interagiert und dadurch die intrazelluläre Signalübertragung im Zusammenhang mit Kalzium, zyklisches AMP (cAMP), die Hemmung der Glykogensynthase-Kinase-3 Beta (GSK3Beta), die Aktivierung der MAP-Kinase und viele andere beeinflusst andere Wege.

NDI tritt häufig bei Lithiumkonsumenten auf: 50 % der chronischen Lithiumkonsumenten haben Konzentrationsschwierigkeiten im Urin, 12-19 % haben eine verminderte Urinosmolalität (UOsm)

Bis heute ist Amilorid (5-20 mg/Tag) das einzige Medikament mit vorherigem Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit bei NDI aus randomisierten klinischen Studien. Als kaliumsparendes Diuretikum 31 kann Amilorid jedoch zu Erhöhungen des Lithiumspiegels führen und dadurch theoretisch das Risiko einer Lithium-assoziierten ZNS- und akuten Nierentoxizität erhöhen.

Es besteht ein Bedarf an neuartigen, gut verträglichen Wirkstoffen zur Behandlung von Lithium-induzierter NDI.

Wir haben kürzlich gezeigt, dass Statine, die gut verträgliche und häufig verwendete Medikamente sind, mit einem niedrigen Lithium-induzierten NDI-Risiko assoziiert sind, in der ersten und einzigen vorangegangenen Querschnittsstudie, in der Statine und NDI beim Menschen untersucht wurden (n=71) 33. In dieser Studie untersuchten wir aktuelle Lithiumkonsumenten im Alter von 20 bis 95 Jahren, die eine durchschnittliche Lithiumdauer und einen Serumlithiumspiegel von 10,6 Jahren bzw. 0,62 mmol/l aufwiesen. Die Patienten wurden nach 10-stündiger Wasserrestriktion auf UOsm untersucht, ein zuverlässiges Maß für NDI. Wir fanden heraus, dass 0 % (0/17) der Statin-Anwender im Vergleich zu 20,4 % (11/54) der Nicht-Anwender UOsm hatten

Der Mechanismus, durch den Statine NDI behandeln können, ist noch nicht bekannt, aber zwei unabhängige Mäusestudien haben die Wirksamkeit von Statinen bei der Behandlung genetischer Formen von NDI gezeigt. In diesen Mausmodellen genetischer NDI, Prostaglandin und intrazellulärer Zytoskelettproteine ​​wurde angenommen, dass sie die Aktivität von Statinen auf NDI erklären.

In Vorbereitung auf dieses Projekt haben unsere Ko-Untersucher Dr. Trepiccione und Christensen haben eine Pilotstudie an Mäusen initiiert, um zu untersuchen, ob die Behandlung mit Atorvastatin die Lithium-induzierte NDI verbessern könnte. NDI wurde bei 10 Mäusen induziert, indem Mäuse 15 Tage lang mit einer LiCl-angereicherten Diät gefüttert wurden. Nach der Induktion von NDI erhielt eine Gruppe von Mäusen eine intraperitoneale Injektion von Atorvastatin (n = 5) und eine Kontrollgruppe erhielt Vehikel (n = 5) für weitere 5 Tage parallel zu einer fortgesetzten Lithiumbehandlung. Obwohl unsere kleine statistische Stichprobe es uns nicht erlaubt, Signifikanz zu erreichen (n = 5 pro Gruppe), zeigten die Mäuse, die Atorvastatin erhielten, eine Tendenz, die Polyurie zu reduzieren.

In Übereinstimmung mit dieser Forschung zielt unser vorliegendes Forschungsprotokoll darauf ab, eine randomisierte kontrollierte Studie zur Untersuchung eines Statins wie Atorvastatin bei der Behandlung von Lithium-induziertem NDI durchzuführen.