Atorvastatin pro léčbu nefrogenního diabetu insipidus vyvolaného lithiem

Lithium zůstává zlatým standardem léčby bipolární poruchy, přičemž 30–40 % pacientů reaguje přednostně na tento lék. Kromě toho se lithium běžně používá při léčbě rezistentní deprese a dalších psychiatrických poruch (např. schizoafektivní porucha). Lithium je zvláště cenné s ohledem na velkou obtížnost dosažení a udržení symptomatické remise, vysokou míru invalidity a také obrovské osobní, rodinné a společenské náklady spojené s bipolární poruchou a depresí rezistentní na léčbu. Navzdory tomu se lékaři stále více vyhýbají lithiu, především kvůli strachu z nevratného chronického onemocnění ledvin (CKD), zejména v Severní Americe.

Je dobře známo, že expozice lithiu, i když je dávkováno bezpečně (

NDI je charakterizována nadměrnou žízní (polydipsie) v důsledku zvýšené produkce zředěné moči (polyurie). U NDI se předpokládá, že lithium interaguje s inositolmonofosfátovými a proteinkinázovými cestami C, čímž ovlivňuje intracelulární signalizaci související s vápníkem, cyklický AMP (cAMP), inhibici glykogensyntázy kinázy-3 Beta (GSK3Beta), aktivaci MAP kinázy a mnoho dalších jiné cesty.

NDI se běžně vyskytuje u uživatelů lithia: 50 % chronických uživatelů lithia má potíže s koncentrací moči, přičemž 12–19 % má sníženou osmolalitu moči (UOsm)

K dnešnímu dni je amilorid (5-20 mg/den) jediným lékem s předchozím důkazem terapeutické účinnosti u NDI z randomizovaných klinických studií. Nicméně jako draslík šetřící diuretikum 31 může amilorid vést ke zvýšení hladiny lithia a může tak teoreticky zvýšit riziko CNS spojené s lithiem a akutní renální toxicitu.

Existuje potřeba nových, dobře tolerovaných činidel pro léčbu lithiem indukované NDI.

Nedávno jsme v první a jediné předchozí průřezové studii zkoumající statiny a NDI u lidí (n=71) prokázali, že statiny, které jsou dobře tolerovanými a běžně používanými léky, jsou spojeny s nízkým rizikem NDI indukovaným lithiem. V této studii jsme zkoumali současné uživatele lithia ve věku 20-95 let, kteří měli průměrnou dobu trvání lithia a hladinu lithia v séru 10,6 let, respektive 0,62 mmol/l. Pacienti byli hodnoceni na UOsm po 10hodinovém omezení vody, což je spolehlivé měření NDI. Zjistili jsme, že 0 % (0/17) uživatelů statinů ve srovnání s 20,4 % (11/54) neuživatelů mělo UOsm

Mechanismus, kterým statiny mohou léčit NDI, není dosud znám, ale dvě nezávislé studie na myších prokázaly účinnost statinů při léčbě genetických forem NDI. U těchto myších modelů genetické NDI se předpokládá, že prostaglandinové a intracelulární cytoskeletové proteinové dráhy vysvětlují aktivitu statinů na NDI.

Při přípravě tohoto projektu naši spoluřešitelé Drs. Trepiccione a Christensen zahájili pilotní studii na myších, aby zjistili, zda by léčba atorvastatinem mohla zlepšit NDI indukovaný lithiem. NDI byl indukován u 10 myší krmením myší dietou obohacenou LiCl po dobu 15 dnů. Po indukci NDI dostávala skupina myší intraperitoneální injekci atorvastatinu (n=5) a kontrolní skupina dostávala vehikulum (n=5) po dobu dalších 5 dnů paralelně s pokračujícím léčením lithiem. Ačkoli nám náš malý statistický vzorek neumožňuje dosáhnout významnosti (n=5 na skupinu), myši dostávající atorvastatin vykazovaly tendenci ke snížení polyurie.

V souladu s tímto výzkumem se náš současný výzkumný protokol zaměřuje na provedení randomizované kontrolované studie zkoumající statin, jako je atorvastatin, při léčbě lithiem indukované NDI.