持続性糖尿病性黄斑浮腫に対するベバシズマブまたはトリアムシノロン (BEVATAAC)

方法研究デザイン。 現在の研究は、ClinicalTrials.gov に登録された前向きランダム化臨床試験です。 (NCT02985619)。 研究プロトコルは、ヘルシンキ宣言の教義に準拠し、サンパウロ大学のリベイラン プレト医学部の研究倫理委員会である地元の治験審査委員会によって承認されました。 すべての患者は、1年間の研究に入る前にインフォームドコンセントの署名を与え、サンパウロ大学のリベイランプレト医科大学眼科の網膜セクションで、少なくとも1つの目に中心に関与するDMEで評価します。 採用フェーズは最初の 6 か月間を考慮します。 2016 年 7 月から 2016 年 12 月までに少なくとも 1 つの眼で DME と診断されたすべての患者は、研究への参加を求められます。

調査対象母集団。 包含基準。 包含基準は次のとおりです。（1）適格な参加者は、真性糖尿病（1型または2型）の18歳です。 (2) 黄斑レーザー光凝固、白内障手術、および少なくとも 4 か月前に眼内注射を行ったにもかかわらず、スペクトル ドメイン光コヒーレンストモグラフィー (SD-OCT) で中心サブフィールドの厚さが 300 μm を超えると定義される、中心に関与する DME。 (3) 0.3 logMAR (スネレン相当: 20/32) から 1.3 logMAR (スネレン相当: 20/400) の間の最も補正された ETDRS 視力 (BCVA) 測定値。 (4) インフォームドコンセントに署名した。 除外基準。 除外基準は次のとおりです。（1）SD-OCTでの硝子体黄斑牽引。 (2) 汎網膜光凝固法 (PRP) を必要とする、または今後 12 か月以内に PRP が必要になると予想される増殖性糖尿病性網膜症; (3) フルオレセイン血管造影での黄斑毛細血管ドロップアウト。 （4）緑内障または高眼圧症の病歴（眼圧が25 mm Hgを超えると定義）; (5)研究者の意見では、黄斑浮腫に影響を与える可能性がある、または研究の過程で視力を変化させる可能性がある眼の状態(糖尿病以外)(例えば、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎または他の眼の炎症性疾患、血管新生緑内障)など); (6) 全身性コルチコステロイド療法; (7) 研究者の意見では、研究期間中のフォローアップを妨げる可能性のある状態; (8) 急性心筋梗塞 (MI) および脳血管障害 (CVA) を含む最近 (3 か月以内) の血栓塞栓性イベント; (9) 過去30日間のその他の臨床試験への参加。

無作為化と介入。 適格性フェーズの後、センター関与の DME を有する被験者が登録され、ベースライン時および 4 週間ごとに 48 週まで包括的な眼科的評価を受けます。 中央サブフィールドの厚さ (CSFT) が 300 μm を超える場合、患者は 24 週間にわたって毎月 prn 1.25 mg (0.05 cc) の IVB を受け取ります。 24週目に、再発性または持続性の浮腫（CSFT> 300）のある患者は、グループ1（prn IVB療法）またはグループ2（四半期ごとのIVT療法）に1：1で無作為化されます。 ランダム化は、関数の引数として入力されるパラメーターを使用して、二項分布から行われます。 再発性または持続性の浮腫がない患者 (CSFT≤300µm) 24週でグループ3に含まれ、prn IVB療法を受け続けます。 患者の両眼に浮腫があり、患者が両眼の治療に同意した場合、コンピュータが生成した順序に従って一方の眼がランダムな治療を受け、反対側の眼は翌日にもう一方の治療オプションを受けます。したがって、眼が IVB グループ I に無作為化された場合、反対側の目は IVT グループ II に割り当てられ、その逆も当てはまります。

検査手順とフォローアップ。 各患者は、標準化された ETDRS 屈折プロトコルによる BCVA の測定を含む詳細な眼科検査を受ける。圧平眼圧測定、細隙灯生体顕微鏡検査、間接眼底検査、および高解像度血管造影を使用したフルオレセイン血管造影 (HRA; ハイデルベルグ エンジニアリング、ハイデルベルク、ドイツ)。 SD-OCT 評価 (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) がすべての患者で実行され、標準の 20、15 度ラスター スキャン プロトコルを使用して網膜の厚さ測定値が取得されます。 CSFT 値は、内蔵のハイデルベルグ ソフトウェアにより、網膜マップ解析を使用して、患者の中心窩を中心とした直径 1000 mm の中央黄斑領域の平均厚さとして自動的に計算されます。 患者は、毎月の間隔でフォローアップ検査をスケジュールします。 これらの訪問では、ベースラインと36週目のフルオレセイン血管造影スケジュールを除いて、ETDRS屈折とベースライン評価と同様の完全な眼科検査の後にBCVAが決定されます。

抗緑内障点眼薬の基準。 眼圧 (IOP) ≧ 25 mmHg および/またはベースライン測定値から 10 mmHg 上昇すると、抗緑内障点眼薬が開始されます。

硝子体内注射。 すべての注射は、無菌条件下（眼瞼鏡およびポビドンヨード）で局所プロパラカイン滴を使用して実施されます。 局所抗生物質は、注射の前には使用しません。 注射を行う前に、まぶたを 10% ポビドン ヨードでこすり洗いし、5% ポビドン ヨード ドロップを結膜に塗布します。 結膜への 5% ポビドンヨード溶液の適用と硝子体内注射の投与の間の時間は 2 分です。 ポビドンヨードは、意図した注射部位の真上で結膜に塗布されます。 いずれの場合も、針がまぶたやまつげに触れないように注意してください。 ベバシズマブ (1.25 mg/0.05 cc; F. Hoffmann-La Roche Ltd.、バーゼル、スイス) またはトリアムシノロン (1.20 mg/ 0.03 cc; Opthaac、Ophthalmos、サンパウロ、ブラジル) は、29 ゲージ 0.5 インチの針挿入を使用して硝子体腔に注入されます。上側頭扁平部 輪部の後方 3.0 ～ 3.5 mm。25 注入後、網膜中心動脈の灌流を間接検眼鏡で確認します。 患者は、処置後 1 週間、1 日 4 回、0.3% シプロフロキサシン 1 滴を注入眼に注入するように指示されます。

再治療プロトコル。 中央サブフィールドの厚さが 300 μm を超える場合は、最初に割り当てられた治療での再治療が毎月実行されます。

レスキューセラピー。 無作為化の前に、すべての患者はprn-IVBを受け、3回の連続した訪問の後、ベースラインと比較して少なくとも10％のCSTの減少または少なくとも5つのETDRS文字スコアのBCVAの増加がない場合、患者はさらに3回連続して同じ硝子体内投薬を続けるか、治療を中止することができます。 無作為化の後、同様の戦略が 3 つのグループすべてのレスキュー療法として使用されます。

結果。 主要評価項目: ベースラインから 48 週までの CSFT の平均変化。 副次評価項目: ベースラインから 48 週までの BCVA の平均変化。任意の訪問でのIOPの平均変化;レンズ状態の変化、硝子体内注射の平均回数 サンプルサイズ。 サンプルサイズと出力は、糖尿病性黄斑浮腫に対するベバシズマブの使用に関する以前の臨床試験に基づいており、ベースラインからの中央サブフィールドの厚さで観察された平均変化は130 mmで、標準偏差は122μmでした。 したがって、両方のグループで見つかった中央サブフィールドの厚さの変化の間の 50 μm の差を検出する 80% の検出力を得るには、各グループで必要なサンプル サイズは 25 眼でした。 ドロップアウト率を 10% と仮定すると、治療群ごとに 30 眼が必要です。 このサンプル サイズでは、20% の確率で、治療グループ間で少なくとも 50 μm の真の平均差を検出できない (タイプ I エラー)、または治療グループ間に少なくとも 50 μm の差が存在するという誤った結論を下す可能性があります。治療グループ (タイプ II エラー)。

統計分析。 各フォローアップ訪問で測定されたBCVAおよび中央サブフィールドの厚さは、グループ内およびグループ間比較のベースラインBCVAおよびCSFT値と比較されます。これは、反復測定の多重分散分析（MANOVA）を使用して実行されます。 中心サブフィールドの厚さが 300 mm 以下の目の割合は、尤度比 x2 検定を使用して比較されます。 さらに、prn-IVB グループと qIVT グループの BCVA と CSFT の結果を比較する多変量解析が実行され、注射回数、ベースライン BCVA、および CSFT が効果として考慮されます。 統計的に有意な効果は、P < .05 の場合に定義されます。 P < .1 の場合、有意性への傾向が報告されます。 ＪＭＰ １０．０．０（２０１０年；ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）ソフトウェアを使用して統計分析を行う。