Bevacizumabe eller Triamcinolone for vedvarende diabetisk makulært ødem (BEVATAAC)

Metoder Studiedesign. Den nåværende studien er en prospektiv randomisert klinisk studie registrert på ClinicalTrials.gov (NCT02985619). Studieprotokollen fulgte prinsippene i Helsinki-erklæringen og ble godkjent av det lokale Institutional Review Board, forskningsetisk komité ved School of Medicine i Ribeirão Preto ved University of Sao Paulo. Alle pasienter vil gi samtykkesignatur før de går inn i ett års studie, og vil evalueres i Retina-seksjonen ved Oftalmologisk avdeling, School of Medicine i Ribeirao Preto ved University of Sao Paulo med senter-involvert DME i minst ett øye. Rekrutteringsfasen vil bli vurdert de første 6 månedene. Alle pasienter med diagnostikk av DME i minst ett øye fra juli 2016 til desember 2016 vil invitere til å delta i studien.

Studiebefolkning. Inklusjonskriterier. Inkluderingskriterier er som følger: (1) Kvalifiserte deltakere er 18 år gamle med diabetes mellitus (type 1 eller 2); (2) senter-involvert DME, definert som en sentral delfelttykkelse >300 µm på spektralt domene optisk koherenstomografi (SD-OCT), til tross for makulær laserfotokoagulasjon, kataraktkirurgi og intraokulær injeksjon utført minst 4 måneder tidligere; (3) best korrigert ETDRS synsskarphet (BCVA) måling mellom 0,3 logMAR (Snellen ekvivalent: 20/32) og 1,3 logMAR (Snellen ekvivalent: 20/400); (4) signert informert samtykke. Eksklusjonskriterier. Eksklusjonskriterier var: (1) vitreo-makulatraksjon på SD-OCT; (2) proliferativ diabetisk retinopati som trenger panretinal fotokoagulasjon (PRP) eller forventet å trenge PRP i løpet av de neste 12 månedene; (3) makulært kapillært fall ved fluoresceinangiografi; (4) historie med glaukom eller okulær hypertensjon (definert som et intraokulært trykk høyere enn 25 mm Hg); (5) en okulær tilstand (annet enn diabetes) som etter etterforskerens mening kan påvirke makulaødem eller endre synsskarphet i løpet av studien (f.eks. retinal veneokklusjon, uveitt eller annen okulær inflammatorisk sykdom, neovaskulær glaukom , etc); (6) systemisk kortikosteroidterapi; (7) enhver tilstand som etter etterforskerens mening kan utelukke oppfølging gjennom hele studieperioden; (8) Nylige (innen 3 måneder) tromboemboliske hendelser inkludert akutt hjerteinfarkt (MI) og cerebrovaskulær ulykke (CVA); (9) Annet Deltakelse i kliniske studier de siste 30 dagene.

Randomisering og intervensjon. Etter kvalifikasjonsfasen vil forsøkspersoner med senterinvolverende DME melde seg inn og gjennomgå en omfattende oftalmologisk evaluering ved baseline og hver 4. uke frem til uke 48. Pasienter vil motta månedlig prn 1,25 mg (0,05 cc) IVB i løpet av 24 uker hvis sentral delfelttykkelse (CSFT) vil være større enn 300 µm. Ved uke 24 vil pasienter som har residiverende eller vedvarende ødem (CSFT>300) randomisere 1:1 til gruppe 1 (prn IVB-behandling) eller gruppe 2 (kvartsvis IVT-behandling). Randomisering vil gjøres fra binomialfordeling med parametere som den legger inn som funksjonsargumenter. Pasienter uten tilbakevendende eller vedvarende ødem (CSFT≤300µm) etter 24 uker vil omfatte gruppe 3 og fortsette å motta prn IVB-behandling. Hvis pasienten har ødem i begge øynene og pasienten godtar å behandle begge øynene, vil ett øye motta den tilfeldige behandlingen i henhold til en datamaskingenerert sekvens, og det kontralaterale øyet vil motta det andre behandlingsalternativet neste dag; Hvis et øye ble randomisert til IVB-gruppe I, vil det kontralaterale øyet tildeles til IVT-gruppe II, og det motsatte vil også gjelde.

Eksamensprosedyrer og oppfølging. Hver pasient vil motta en detaljert oftalmologisk undersøkelse inkludert måling av BCVA i henhold til den standardiserte ETDRS refraksjonsprotokollen ved bruk av et retroilluminate Lighthouse for blinddistanse synsskarphet (ved bruk av modifiserte ETDRS diagrammer 1, 2 og R; Precision Vision, IL), som samt applanasjonstonometri, spaltelampebiomikroskopisk undersøkelse, indirekte fundusundersøkelse og fluoresceinangiografi ved bruk av høyoppløselig angiografi (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Tyskland). SD-OCT-evaluering (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) vil bli utført hos alle pasienter, og retinale tykkelsesmålinger vil bli innhentet ved bruk av en standard 20, 15-graders rasterskanningsprotokoll. CSFT-verdier vil bli beregnet automatisk som gjennomsnittlig tykkelse på et sentralt makulært område på 1000 mm i diameter sentrert på pasientens foveola ved hjelp av innebygd Heidelberg-programvare ved bruk av netthinnekartanalyse. Pasienter vil planlegge for oppfølgingsundersøkelser med månedlige intervaller. Ved disse besøkene vil BCVA bli bestemt etter ETDRS-refraksjon og fullstendig oftalmisk undersøkelse som ligner på baseline-verdier med unntak av fluoresceinangiografiskjema ved baseline og uke 36.

Kriterier for antiglaukomatøse øyedråper. Intraokulært trykk (IOP) ≥ 25 mmHg og/eller 10 mmHg økt fra baselinemåling vil bli tatt i bruk for å initiere anti-glaukomatøse øyedråper.

Intravitreal injeksjon. Alle injeksjoner ble utført ved bruk av aktuelle proparakaindråper under sterile forhold (øyelokkspekulum og povidonjod). Aktuelle antibiotika vil ikke brukes før injeksjonsdagen. Før injeksjonen utføres, skrubbes øyelokkene med 10 % povidon-jod, og 5 % povidon-jod-dråper påføres bindehinnen. Tiden mellom påføring av 5 % povidon-jod-oppløsning på konjunktiva og administrering av den intravitreale injeksjonen vil være 2 minutter. Povidon-jod ble påført bindehinnen direkte over det tiltenkte injeksjonsstedet. Det skal i alle tilfeller utvises forsiktighet for å sikre at nålen ikke berører lokkene eller vippene. Bevacizumab (1,25 mg/0,05 cc; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Sveits) eller Triamcinolone (1,20 mg/0,03 cc; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brasil) vil bli injisert inn i glasslegemet med en 29-gauge 0,5-tommers nåleinnsats gjennom superotemporal pars plana 3,0-3,5 mm posteriort til limbus.25 Etter injeksjonen vil sentral retinal arterieperfusjon bekreftes med indirekte oftalmoskopi. Pasientene vil instruere 1 dråpe 0,3 % ciprofloksacin i injeksjonsøyet 4 ganger daglig i 1 uke etter prosedyren.

Retreatment Protocol. Rebehandling med den opprinnelig tildelte behandlingen utføres månedlig hvis tykkelsen på det sentrale delfeltet er større enn 300 µm.

Redningsterapi. Før randomisering vil alle pasienter motta prn-IVB, og hvis det etter 3 påfølgende besøk ikke vil være en reduksjon i CST på minst 10 % eller en økning i BCVA på minst 5 ETDRS-bokstavsscore sammenlignet med baseline, vil pasienten kan fortsette med den samme intravitreale medisinen i ytterligere 3 påfølgende besøk eller avbryte behandlingen. Etter randomisering brukes en lignende strategi som redningsterapi for alle 3 gruppene.

Utfall. Primært utfallsmål: Gjennomsnittlig endring i CSFT fra baseline til uke 48. Sekundære utfallsmål: Gjennomsnittlig endring i BCVA fra baseline til uke 48; bety endring i IOP ved ethvert besøk; endringer i linsestatus, gjennomsnittlig antall intravitreøse injeksjoner Prøvestørrelse. Prøvestørrelse og kraft er basert på en tidligere klinisk studie på bruk av bevacizumab for diabetisk makulaødem, der en gjennomsnittlig endring observert i sentralt delfelttykkelse fra baseline var 130 mm med et standardavvik på 122 μm. For å ha 80 % kraft til å oppdage en forskjell på 50 μm mellom endringer i sentral underfelttykkelse funnet i begge grupper, var prøvestørrelsen som kreves i hver gruppe 25 øyne. Tretti øyne per behandlingsgruppe kreves dersom man antar 10 % frafall. Med denne prøvestørrelsen er det 20 % sjanse for at en svikt i å oppdage en sann gjennomsnittlig forskjell på minst 50 μm mellom behandlingsgruppene (type I feil), eller for en feil konklusjon om at det er en forskjell på minst 50 μm mellom behandlingsgruppene (type II feil).

Statistisk analyse. BCVA og sentral delfelttykkelse målt ved hvert oppfølgingsbesøk vil bli sammenlignet med baseline BCVA- og CSFT-verdier for sammenligninger innenfor og mellom grupper, som utføres ved bruk av multippel variansanalyse (MANOVA) for gjentatte målinger. Andel av øyne med sentral delfelttykkelse ≤ 300 mm sammenlignes ved å bruke sannsynlighetsforhold x2-testen. I tillegg utføres en multivariat analyse som sammenligner BCVA- og CSFT-utfall i prn-IVB-gruppen og qIVT-gruppen, med tanke på antall injeksjoner, baseline BCVA og CSFT som effekter. En statistisk signifikant effekt defineres hvis P < 0,05, og en trend mot signifikans rapporteres hvis P < .1. Statistiske analyser utføres ved hjelp av programvaren JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, USA).