Bevacizumabe o Triamcinolone per l'edema maculare diabetico persistente (BEVATAAC)

Progettazione dello studio dei metodi. Lo studio attuale è uno studio clinico prospettico randomizzato registrato su ClinicalTrials.gov (NCT02985619). Il protocollo di studio ha aderito ai principi della Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal Comitato di revisione istituzionale locale, comitato etico della ricerca della Facoltà di medicina di Ribeirão Preto presso l'Università di San Paolo. Tutti i pazienti forniranno la firma del consenso informato prima di entrare nello studio di un anno e valuteranno nella Sezione Retina del Dipartimento di Oftalmologia, Scuola di Medicina di Ribeirao Preto dell'Università di San Paolo con DME coinvolto dal centro in almeno 1 occhio. La fase di reclutamento sarà considerata i primi 6 mesi. Tutti i pazienti con diagnosi di DME in almeno 1 occhio da luglio 2016 a dicembre 2016 inviteranno a partecipare allo studio.

Popolazione di studio. Criterio di inclusione. I criteri di inclusione sono i seguenti: (1) I partecipanti eleggibili hanno 18 anni di età con diabete mellito (tipo 1 o 2); (2) DME centro-coinvolto, definito come uno spessore del sottocampo centrale >300 µm sulla tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale (SD-OCT), nonostante la fotocoagulazione laser maculare, la chirurgia della cataratta e l'iniezione intraoculare eseguite almeno 4 mesi prima; (3) misurazione dell'acuità visiva (BCVA) ETDRS con la migliore correzione tra 0,3 logMAR (equivalente di Snellen: 20/32) e 1,3 logMAR (equivalente di Snellen: 20/400); (4) consenso informato firmato. Criteri di esclusione. I criteri di esclusione erano: (1) trazione vitreomaculare su SD-OCT; (2) retinopatia diabetica proliferativa che necessita di fotocoagulazione panretinica (PRP) o che prevede di necessitare di PRP nei prossimi 12 mesi; (3) dropout capillare maculare all'angiografia con fluoresceina; (4) storia di glaucoma o ipertensione oculare (definita come una pressione intraoculare superiore a 25 mm Hg); (5) una condizione oculare (diversa dal diabete) che, a parere dello sperimentatore, potrebbe influenzare l'edema maculare o alterare l'acuità visiva durante il corso dello studio (ad esempio, occlusione della vena retinica, uveite o altra malattia infiammatoria oculare, glaucoma neovascolare , eccetera); (6) terapia con corticosteroidi sistemici; (7) qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe precludere il follow-up durante il periodo dello studio; (8) Eventi tromboembolici recenti (entro 3 mesi) inclusi infarto miocardico acuto (IM) e accidente cerebrovascolare (CVA); (9) Altro Partecipazione a studi clinici negli ultimi 30 giorni.

Randomizzazione e intervento. Dopo la fase di eleggibilità, i soggetti con DME che coinvolge il centro verranno arruolati e sottoposti a una valutazione oftalmologica completa al basale e ogni 4 settimane fino alla settimana 48. I pazienti riceveranno mensilmente prn 1,25 mg (0,05 cc) IVB per 24 settimane se lo spessore del sottocampo centrale (CSFT) sarà superiore a 300 µm. Alla settimana 24, i pazienti con edema ricorrente o persistente (CSFT>300) verranno randomizzati 1:1 al Gruppo 1 (terapia IVB prn) o al Gruppo 2 (terapia IVT trimestrale). La randomizzazione verrà eseguita dalla distribuzione binomiale con i parametri che inserisce come argomenti della funzione. I pazienti senza edema ricorrente o persistente (CSFT≤300µm) a 24 settimane verranno inclusi nel Gruppo 3 e continueranno a ricevere la terapia prn IVB. Se il paziente ha edema in entrambi gli occhi e il paziente accetta di trattare entrambi gli occhi, 1 occhio riceverà il trattamento casuale secondo una sequenza generata dal computer e l'occhio controlaterale riceverà l'altra opzione terapeutica il giorno successivo; quindi, se un occhio è stato randomizzato al gruppo IVB IVB, l'occhio controlaterale verrà assegnato al gruppo IVT II e sarà vero anche il contrario.

Procedure d'esame e follow-up. Ogni paziente riceverà un esame oftalmologico dettagliato che include la misurazione della BCVA secondo il protocollo di rifrazione ETDRS standardizzato utilizzando un diagramma di prova dell'acuità visiva a distanza Lighthouse for the Blind retroilluminato (utilizzando i grafici ETDRS modificati 1, 2 e R; Precision Vision, IL), come nonché tonometria ad applanazione, esame biomicroscopico con lampada a fessura, esame indiretto del fondo oculare e angiografia con fluoresceina mediante angiografia ad alta risoluzione (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germania). La valutazione SD-OCT (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) sarà eseguita in tutti i pazienti e le misurazioni dello spessore retinico saranno acquisite utilizzando un protocollo di scansione raster standard a 20, 15 gradi. I valori CSFT verranno calcolati automaticamente come lo spessore medio di una regione maculare centrale di 1000 mm di diametro centrata sulla foveola del paziente dal software Heidelberg integrato utilizzando l'analisi della mappa retinica. I pazienti pianificheranno gli esami di follow-up a intervalli mensili. A queste visite il BCVA sarà determinato dopo la rifrazione ETDRS e l'esame oftalmico completo simile alle valutazioni basali con l'eccezione del programma di angiografia con fluoresceina al basale e alla settimana 36.

Criteri collirio antiglaucomatoso. Verrà adottata una pressione intraoculare (IOP) ≥ 25 mmHg e/o 10 mmHg aumentata rispetto alla misurazione basale per iniziare i colliri anti-glaucoma.

Iniezione intravitreale. Tutte le iniezioni saranno eseguite utilizzando gocce di proparacaina topica in condizioni sterili (specolo palpebrale e iodio-povidone). Gli antibiotici topici non verranno utilizzati prima del giorno dell'iniezione. Prima di eseguire l'iniezione, le palpebre verranno strofinate con il 10% di iodio-povidone e verranno applicate gocce di iodio-povidone al 5% sulla congiuntiva. Il tempo che intercorre tra l'applicazione della soluzione di iodio-povidone al 5% alla congiuntiva e la somministrazione dell'iniezione intravitreale sarà di 2 minuti. Lo iodio povidone verrà applicato alla congiuntiva direttamente sopra il sito di iniezione previsto. In tutti i casi sarà prestata attenzione per assicurare che l'ago non tocchi le palpebre o le ciglia. Bevacizumab (1,25 mg/0,05 cc; F. Hoffmann- La Roche Ltd., Basilea, Svizzera) o Triamcinolone (1,20 mg/ 0,03 cc; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brasile) verranno iniettati nella cavità vitrea utilizzando un ago calibro 29 da 0,5 pollici inserito attraverso il pars plana superotemporale 3.0-3.5 mm posteriormente al limbus.25 Dopo l'iniezione, la perfusione dell'arteria retinica centrale sarà confermata con oftalmoscopia indiretta. I pazienti istruiranno a instillare 1 goccia di ciprofloxacina allo 0,3% nell'occhio iniettato 4 volte al giorno per 1 settimana dopo la procedura.

Protocollo di ritrattamento. Il ritrattamento con il trattamento originariamente assegnato viene eseguito mensilmente se lo spessore del sottocampo centrale è maggiore di 300 µm.

Terapia di salvataggio. Prima della randomizzazione, tutti i pazienti riceveranno prn-IVB e se, dopo 3 visite consecutive, non ci sarà una riduzione del CST di almeno il 10% o un aumento del BCVA di almeno 5 lettere ETDRS rispetto al basale, il paziente può continuare con lo stesso farmaco intravitreale per altre 3 visite consecutive o interrompere il trattamento. Dopo la randomizzazione, una strategia simile viene utilizzata come terapia di salvataggio per tutti e 3 i gruppi.

Risultati. Misura dell'esito primario: variazione media del CSFT dal basale alla settimana 48. Misure degli esiti secondari: variazione media della BCVA dal basale alla settimana 48; variazione media della PIO ad ogni visita; cambiamenti dello stato della lente, numero medio di iniezioni intravitreali Dimensione del campione. La dimensione e la potenza del campione si basano su un precedente studio clinico sull'uso di bevacizumab per l'edema maculare diabetico, in cui una variazione media osservata nello spessore del sottocampo centrale rispetto al basale era di 130 mm con una deviazione standard di 122 μm. Pertanto, per avere una potenza dell'80% per rilevare una differenza di 50 μm tra la variazione dello spessore del sottocampo centrale rilevata in entrambi i gruppi, la dimensione del campione richiesta in ciascun gruppo era di 25 occhi. Sono necessari trenta occhi per gruppo di trattamento se si assume un tasso di abbandono del 10%. Con questa dimensione del campione, c'è una probabilità del 20% che non si rilevi una differenza media reale di almeno 50 μm tra i gruppi di trattamento (errore di tipo I), o per una conclusione errata che esista una differenza di almeno 50 μm tra i gruppi di trattamento (errore di tipo II).

Analisi statistica. Il BCVA e lo spessore del sottocampo centrale misurati ad ogni visita di follow-up saranno confrontati con i valori basali di BCVA e CSFT per i confronti all'interno e tra i gruppi, che vengono eseguiti utilizzando l'analisi multipla della varianza (MANOVA) per misurazioni ripetute. Le proporzioni degli occhi con spessore del sottocampo centrale ≤ 300 mm vengono confrontate utilizzando il test del rapporto di verosimiglianza x2. Inoltre, viene eseguita un'analisi multivariata che confronta i risultati BCVA e CSFT nel gruppo prn-IVB e nel gruppo qIVT, considerando il numero di iniezioni, BCVA al basale e CSFT come effetti. Un effetto statisticamente significativo è definito se P < .05, e una tendenza verso la significatività viene segnalata se P < .1. Le analisi statistiche vengono eseguite utilizzando il software JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, USA).