Bevacizumabe vagy Triamcinolon tartós diabéteszes makulaödéma esetén (BEVATAAC)

Módszerek Tanulmánytervezés. A jelenlegi tanulmány egy prospektív randomizált klinikai vizsgálat, amelyet a ClinicalTrials.gov oldalon regisztráltak (NCT02985619). A vizsgálati protokoll megfelelt a Helsinki Nyilatkozat alapelveinek, és a helyi Intézményi Felülvizsgáló Testület, a Ribeirão Preto Orvostudományi Iskola kutatásetikai bizottsága hagyta jóvá a Sao Paulói Egyetemen. Minden beteg beleegyezését írja alá az egyéves vizsgálat megkezdése előtt, és a Sao Paulo-i Egyetem Ribeirao Preto Orvostudományi Karának Szemészeti Osztályának Retina részlegében értékeli, ahol a központban érintett DME legalább 1 szemben. A toborzási szakasz az első 6 hónapot veszi figyelembe. 2016 júliusa és 2016 decembere között minden olyan beteget meghívnak a vizsgálatban való részvételre, akinek legalább egy szemében DME diagnosztizált.

Tanulmányi populáció. Bevételi kritériumok. A részvételi feltételek a következők: (1) A jogosult résztvevők 18 éves koruk, akik cukorbetegségben szenvednek (1. vagy 2. típusú); (2) központba bevont DME, amely 300 µm-nél nagyobb központi részmező vastagságként van meghatározva spektrális domén optikai koherencia tomográfián (SD-OCT), a legalább 4 hónappal korábban elvégzett makula lézeres fotokoaguláció, szürkehályog műtét és intraokuláris injekció ellenére; (3) a legjobban korrigált ETDRS látásélesség (BCVA) mérése 0,3 logMAR (Snellen-egyenérték: 20/32) és 1,3 logMAR (Snellen-egyenérték: 20/400) között; (4) aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezés. Kizárási kritériumok. A kizárási kritériumok a következők voltak: (1) vitreo-macularis vontatás SD-OCT-n; (2) proliferatív diabéteszes retinopátia, amely panretinális fotokoagulációt (PRP) igényel, vagy várhatóan PRP-re lesz szüksége a következő 12 hónapban; (3) makula kapilláris kiesés fluoreszcein angiográfián; (4) glaukóma vagy okuláris hipertónia anamnézisében (25 Hgmm-nél magasabb intraokuláris nyomásként definiálva); (5) olyan szembetegség (a cukorbetegség kivételével), amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a makulaödémát vagy megváltoztathatja a látásélességet a vizsgálat során (pl. retina véna elzáródás, uveitis vagy más szem gyulladásos betegség, neovaszkuláris glaukóma stb.); (6) szisztémás kortikoszteroid terápia; (7) minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárhatja a nyomon követést a vizsgálati időszak során; (8) Legutóbbi (3 hónapon belüli) thromboemboliás események, beleértve az akut miokardiális infarktust (MI) és az agyi érkatasztrófát (CVA); (9) Egyéb Klinikai vizsgálatokban való részvétel az elmúlt 30 napban.

Randomizálás és beavatkozás. A jogosultsági szakaszt követően a központot érintő DME-vel rendelkező alanyok beiratkoznak, és átfogó szemészeti kivizsgáláson esnek át a kiinduláskor és 4 hetente a 48. hétig. A betegek havi prn 1,25 mg (0,05 cc) IVB-t kapnak 24 héten keresztül, ha a központi részterület vastagsága (CSFT) meghaladja a 300 µm-t. A 24. héten a visszatérő vagy tartós ödémában szenvedő betegeket (CSFT>300) 1:1 arányban randomizálják az 1. csoportba (prn IVB terápia) vagy a 2. csoportba (negyedéves IVT-terápia). A véletlenszerűsítés binomiális eloszlásból történik olyan paraméterekkel, amelyeket függvényargumentumként ad meg. Azok a betegek, akiknél a 24. héten nincs visszatérő vagy tartós ödéma (CSFT≤300 µm), a 3. csoportba tartoznak, és továbbra is prn IVB terápiát kapnak. Ha a beteg mindkét szemén ödéma van, és a beteg beleegyezik, hogy mindkét szemét kezelje, 1 szem kapja meg a véletlenszerű kezelést a számítógép által generált sorrend szerint, az ellenoldali szem pedig a következő napon a másik kezelési lehetőséget; így ha egy szemet véletlenszerűen az IVB I. csoportba soroltak be, akkor az ellenoldali szem a II. IVT csoportba allokál, és fordítva is igaz.

Vizsgálati eljárások és nyomon követés. Minden beteg részletes szemészeti vizsgálatban részesül, amely magában foglalja a BCVA mérését a szabványos ETDRS refrakciós protokoll szerint egy retroilluminate Lighthouse for the Blind distance látásélesség teszt diagram segítségével (a módosított ETDRS 1., 2. és R diagramok használatával; Precision Vision, IL), mint valamint applanációs tonometria, réslámpás biomikroszkópos vizsgálat, indirekt szemfenékvizsgálat és fluoreszcein angiográfia nagy felbontású angiográfiával (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Németország). Az SD-OCT kiértékelést (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) minden betegnél elvégzik, és a retina vastagságának mérését egy szabványos 20, 15 fokos raszteres letapogatási protokoll segítségével végzik el. A CSFT-értékeket a beépített Heidelberg-szoftver, a retina térképelemzést használó, automatikusan kiszámítja egy 1000 mm átmérőjű központi makula régió átlagos vastagságaként, amelynek középpontja a páciens foveolája. A betegek havi időközönként ellenőrző vizsgálatokat írnak elő. Ezeken a látogatásokon a BCVA-t ETDRS refrakció és teljes szemészeti vizsgálat után határozzák meg, hasonlóan az alapértékekhez, kivéve a fluoreszcein angiográfiás ütemtervet az alapvonalon és a 36. héten.

A glaukómás szemcseppek kritériumai. Az intraokuláris nyomás (IOP) ≥ 25 Hgmm és/vagy 10 Hgmm a kiindulási értékhez képest megemelkedett a glaukóma elleni szemcseppek indításához.

Intravitreális injekció. Minden injekciót lokális proparakain cseppekkel végeztünk steril körülmények között (szemhéjtükör és povidon-jód). A helyi antibiotikumok nem használhatók az injekció beadásának napja előtt. Az injekció beadása előtt a szemhéjakat 10%-os povidon-jóddal dörzsöljük, a kötőhártyára pedig 5%-os povidon-jód cseppeket csepegtetünk. Az 5%-os povidon-jód oldatnak a kötőhártyára történő alkalmazása és az intravitrealis injekció beadása között 2 perc telik el. A povidon-jódot közvetlenül a kötőhártyára kell felvinni az injekció tervezett helyére. Minden esetben ügyelni kell arra, hogy a tű ne érjen hozzá a szemhéjhoz vagy a szempillához. Bevacizumab (1,25 mg/0,05 cc; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Svájc) vagy Triamcinolone (1,20 mg/0,03 cm3; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brazília) injekciót adnak az üvegtest üregébe egy 29-es 0,5 hüvelykes tűbetét segítségével a superotemporalis pars plana 3,0-3,5 mm-rel hátul a limbustól.25 Az injekció beadása után a központi retina artéria perfúzióját közvetett szemészeti vizsgálattal igazolják. A betegeket arra kell utasítani, hogy az eljárást követően 1 hétig naponta 4-szer csepegtessenek 1 csepp 0,3%-os ciprofloxacint az injekciós szembe.

Újrakezelési protokoll. Ha a központi részmező vastagsága meghaladja a 300 µm-t, az eredetileg kijelölt kezeléssel történő újrakezelést havonta kell elvégezni.

Mentőterápia. A véletlen besorolás előtt minden beteg kap prn-IVB-t, és ha 3 egymást követő vizit után nem csökken a CST legalább 10%-kal, vagy a BCVA legalább 5 ETDRS betűvel nem nő az alapvonalhoz képest, a beteg folytathatja ugyanazzal az intravitrealis gyógyszerrel további 3 egymást követő vizitig, vagy megszakíthatja a kezelést. A randomizációt követően mind a 3 csoportban hasonló stratégiát alkalmaznak mentőterápiaként.

Eredmények. Elsődleges eredménymérő: A CSFT átlagos változása a kiindulási értékről a 48. hétre. A másodlagos kimenetel mérései: A BCVA átlagos változása a kiindulási értékről a 48. hétre; az IOP átlagos változása bármely látogatás során; a lencse állapotának változásai, az intravitreális injekciók átlagos száma Mintaméret. A minta mérete és teljesítménye egy korábbi klinikai vizsgálaton alapul, amely a bevacizumab diabetikus makulaödéma kezelésére való alkalmazását vizsgálta, ahol a központi részmező vastagságában megfigyelt átlagos változás 130 mm volt az alapvonalhoz képest, 122 μm szórással. Ezért ahhoz, hogy 80%-os teljesítmény legyen a centrális részmező vastagságának mindkét csoportban észlelt változása közötti 50 μm-es különbség kimutatására, minden csoportban 25 szem mintaméretre volt szükség. Kezelési csoportonként harminc szem szükséges, ha 10%-os lemorzsolódást feltételezünk. Ennél a mintaméretnél 20% az esélye annak, hogy a kezelt csoportok között nem sikerül legalább 50 μm valódi átlagos különbséget kimutatni (I. típusú hiba), vagy téves következtetésre jut, hogy legalább 50 μm eltérés van a kezelési csoportok (II. típusú hiba).

Statisztikai analízis. A BCVA-t és a központi részmező vastagságát az egyes nyomon követési látogatások alkalmával összehasonlítják az alapvonal BCVA- és CSFT-értékeivel a csoporton belüli és a csoportok közötti összehasonlításhoz, amelyet többszörös varianciaanalízissel (MANOVA) hajtanak végre ismételt méréseknél. A ≤ 300 mm központi részmező vastagságú szemek arányát a valószínűségi arány x2 teszttel hasonlítjuk össze. Ezenkívül többváltozós elemzést végeznek, amely összehasonlítja a BCVA és a CSFT kimenetelét a prn-IVB csoportban és a qIVT csoportban, figyelembe véve az injekciók számát, a kiindulási BCVA-t és a CSFT-t hatásként. Statisztikailag szignifikáns hatást határozunk meg, ha P < 0,05, és a szignifikancia irányába mutató tendencia akkor jelent, ha P < ,1. A statisztikai elemzéseket JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, USA) szoftverrel végezzük.