Bevacizumabe lub triamcynolon w przypadku przetrwałego cukrzycowego obrzęku plamki żółtej (BEVATAAC)

Projekt badania metod. Obecne badanie jest prospektywnym randomizowanym badaniem klinicznym zarejestrowanym na stronie ClinicalTrials.gov (NCT02985619). Protokół badania był zgodny z założeniami Deklaracji Helsińskiej i został zatwierdzony przez lokalną Instytucjonalną Radę Rewizyjną, komisję etyki badań Szkoły Medycznej Ribeirão Preto na Uniwersytecie w Sao Paulo. Wszyscy pacjenci podpiszą świadomą zgodę przed przystąpieniem do trwającego rok badania i zostaną poddani ocenie w Oddziale Siatkówki Oddziału Okulistyki Szkoły Medycznej Ribeirao Preto Uniwersytetu w Sao Paulo z obecnością ogniska DME w co najmniej 1 oku. Faza rekrutacji obejmie pierwsze 6 miesięcy. Do udziału w badaniu zostaną zaproszeni wszyscy pacjenci z rozpoznaniem DME w co najmniej 1 oku w okresie od lipca 2016 do grudnia 2016.

Badana populacja. Kryteria przyjęcia. Kryteria włączenia są następujące: (1) Kwalifikujący się uczestnicy to osoby w wieku 18 lat z cukrzycą (typu 1 lub 2); (2) centralnie zajęty DME, zdefiniowany jako centralna grubość subpola >300 µm w optycznej tomografii koherencyjnej w domenie spektralnej (SD-OCT), pomimo fotokoagulacji laserowej plamki, operacji zaćmy i iniekcji dogałkowej wykonanych co najmniej 4 miesiące wcześniej; (3) najlepiej skorygowany pomiar ostrości wzroku ETDRS (BCVA) między 0,3 logMAR (ekwiwalent Snellena: 20/32) a 1,3 logMAR (ekwiwalent Snellena: 20/400); (4) podpisana świadoma zgoda. Kryteria wyłączenia. Kryteriami wykluczenia były: (1) trakcja szklistkowo-plamkowa w SD-OCT; (2) proliferacyjna retinopatia cukrzycowa wymagająca fotokoagulacji panretinalnej (PRP) lub przewidywana potrzeba PRP w ciągu najbliższych 12 miesięcy; (3) wypadnięcie naczyń włosowatych plamki żółtej w angiografii fluoresceinowej; (4) historia jaskry lub nadciśnienia ocznego (definiowanego jako ciśnienie wewnątrzgałkowe wyższe niż 25 mm Hg); (5) stan narządu wzroku (inny niż cukrzyca), który w opinii badacza może wpływać na obrzęk plamki żółtej lub zmieniać ostrość wzroku w trakcie badania (np. niedrożność żyły siatkówki, zapalenie błony naczyniowej oka lub inna choroba zapalna oka, jaskra neowaskularna itp.); (6) ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami; (7) wszelkie warunki, które w opinii badacza mogą uniemożliwić obserwację przez cały okres badania; (8) Niedawne (w ciągu 3 miesięcy) zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym ostry zawał mięśnia sercowego (MI) i incydent naczyniowo-mózgowy (CVA); (9) Inne Udział w badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 30 dni.

Randomizacja i interwencja. Po fazie kwalifikowalności pacjenci z DME z udziałem ośrodka zostaną zapisani i poddani kompleksowej ocenie okulistycznej na początku badania i co 4 tygodnie do 48 tygodnia. Pacjenci będą otrzymywać co miesiąc prn 1,25 mg (0,05 cm3) IVB przez 24 tygodnie, jeśli grubość centralnego podpola (CSFT) będzie większa niż 300 µm. W 24. tygodniu pacjenci z nawracającym lub uporczywym obrzękiem (CSFT>300) zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy 1 (terapia prn IVB) lub grupy 2 (terapia IVT co kwartał). Randomizacja zostanie wykonana z rozkładu dwumianowego z parametrami, które wprowadza jako argumenty funkcji. Pacjenci bez nawracającego lub uporczywego obrzęku (CSFT≤300µm) w 24 tygodniu zostaną zakwalifikowani do grupy 3 i będą kontynuować terapię prn IVB. Jeśli pacjent ma obrzęk obu oczu i wyrazi zgodę na leczenie obu oczu, jedno oko zostanie poddane losowemu leczeniu zgodnie z sekwencją generowaną przez komputer, a drugie oko otrzyma drugą opcję leczenia następnego dnia; tak więc, jeśli oko zostało losowo przydzielone do grupy IVB I, oko przeciwległe zostanie przydzielone do grupy IVT II i sytuacja odwrotna również będzie prawdziwa.

Procedury egzaminacyjne i działania następcze. Każdy pacjent zostanie poddany szczegółowemu badaniu okulistycznemu, w tym pomiarowi BCVA zgodnie ze znormalizowanym protokołem refrakcji ETDRS przy użyciu tablicy testowej Lighthouse Lighthouse do badania ostrości wzroku do dali ślepej (przy użyciu zmodyfikowanych tablic ETDRS 1, 2 i R; Precision Vision, IL), jak jak również tonometria aplanacyjna, badanie biomikroskopowe w lampie szczelinowej, pośrednie badanie dna oka i angiografia fluoresceinowa przy użyciu angiografii wysokiej rozdzielczości (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Niemcy). Ocena SD-OCT (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) zostanie przeprowadzona u wszystkich pacjentów, a pomiary grubości siatkówki zostaną wykonane przy użyciu standardowego protokołu skanowania rastrowego 20, 15 stopni. Wartości CSFT zostaną obliczone automatycznie jako średnia grubość centralnego obszaru plamki żółtej o średnicy 1000 mm wyśrodkowanej na dołku pacjenta przez wbudowane oprogramowanie firmy Heidelberg z wykorzystaniem analizy mapy siatkówki. Pacjenci będą umawiać się na wizyty kontrolne w odstępach miesięcznych. Podczas tych wizyt BCVA zostanie określona po refrakcji ETDRS i pełnym badaniu okulistycznym, podobnie jak w przypadku oceny wyjściowej, z wyjątkiem harmonogramu angiografii fluoresceinowej na początku badania i w 36. tygodniu.

Kryteria przeciwjaskrowych kropli do oczu. Ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) ≥ 25 mmHg i/lub 10 mmHg zwiększone od pomiaru wyjściowego zostanie przyjęte do rozpoczęcia kropli do oczu przeciwjaskrowych.

Wstrzyknięcie doszklistkowe. Wszystkie iniekcje będą wykonywane miejscowo w postaci kropli proparakainy w sterylnych warunkach (wziernik powiek i powidon-jod). Miejscowe antybiotyki nie będą stosowane przed dniem wstrzyknięcia. Przed wykonaniem iniekcji powieki przemywa się 10% powidonem jodowym, a na spojówki nakłada się krople 5% powidonu jodowanego. Czas pomiędzy podaniem 5% roztworu jodopowidonu na spojówkę a podaniem wstrzyknięcia do ciała szklistego wynosi 2 minuty. Powidon jodowany będzie nakładany na spojówkę bezpośrednio nad planowanym miejscem wstrzyknięcia. We wszystkich przypadkach należy zachować ostrożność, aby upewnić się, że igła nie dotknie powiek ani rzęs. Bewacyzumab (1,25 mg/0,05 cc; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Bazylea, Szwajcaria) lub triamcynolon (1,20 mg/ 0,03 cm3; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brazylia) zostaną wstrzyknięte do jamy ciała szklistego przy użyciu igły 29 G 0,5 cala przez płaszczyzna nadskroniowa 3,0-3,5 mm za rąbkiem.25 Po wstrzyknięciu perfuzja tętnicy środkowej siatkówki zostanie potwierdzona za pomocą oftalmoskopii pośredniej. Pacjenci poinstruują, aby zakroplić 1 kroplę 0,3% cyprofloksacyny do oka 4 razy dziennie przez 1 tydzień po zabiegu.

Protokół ponownego leczenia. Ponowne leczenie pierwotnie przypisanym zabiegiem przeprowadza się co miesiąc, jeśli grubość centralnego podpola jest większa niż 300 µm.

Terapia ratunkowa. Przed randomizacją wszyscy pacjenci otrzymają prn-IVB i jeśli po 3 kolejnych wizytach nie nastąpi zmniejszenie CST o co najmniej 10% lub wzrost BCVA o co najmniej 5 punktów ETDRS w porównaniu z wartością wyjściową, pacjent można kontynuować podawanie tego samego leku doszklistkowego przez dodatkowe 3 kolejne wizyty lub przerwać leczenie. Po randomizacji podobna strategia jest stosowana jako terapia ratunkowa dla wszystkich 3 grup.

Wyniki. Pierwszorzędowa miara wyniku: Średnia zmiana CSFT od wartości wyjściowej do tygodnia 48. Miary wyników drugorzędowych: Średnia zmiana BCVA od wartości początkowej do 48. tygodnia; średnia zmiana IOP podczas każdej wizyty; zmiany stanu soczewki, średnia liczba wstrzyknięć do ciała szklistego Wielkość próbki. Wielkość próby i zasilanie opierają się na poprzednim badaniu klinicznym dotyczącym stosowania bewacyzumabu w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej, w którym średnia obserwowana zmiana grubości centralnego podpola w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 130 mm przy odchyleniu standardowym 122 μm. Dlatego, aby mieć 80% mocy do wykrycia różnicy 50 μm między zmianą grubości centralnego podpola stwierdzoną w obu grupach, wymagana wielkość próbki w każdej grupie wynosiła 25 oczu. Wymagane jest trzydzieści oczu na grupę leczoną, jeśli założy się 10% wskaźnik rezygnacji. Przy tej wielkości próby istnieje 20% szansa na niewykrycie rzeczywistej średniej różnicy wynoszącej co najmniej 50 μm między badanymi grupami (błąd typu I) lub na błędny wniosek, że istnieje różnica wynosząca co najmniej 50 μm między grupami grupy leczone (błąd II rodzaju).

Analiza statystyczna. Grubość BCVA i centralnego subpola mierzona podczas każdej wizyty kontrolnej będzie porównywana z wyjściowymi wartościami BCVA i CSFT dla porównań wewnątrz- i międzygrupowych, które przeprowadza się za pomocą wielokrotnej analizy wariancji (MANOVA) dla powtarzanych pomiarów. Proporcje oczu o grubości centralnego podpola ≤ 300 mm porównuje się za pomocą testu ilorazu wiarygodności x2. Ponadto przeprowadza się wieloczynnikową analizę porównującą wyniki BCVA i CSFT w grupie prn-IVB i grupie qIVT, biorąc pod uwagę liczbę wstrzyknięć, wyjściową BCVA i CSFT jako efekty. Efekt istotny statystycznie określa się, jeśli P < 0,05, a trend w kierunku istotności zgłasza się, jeśli P < 0,1. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, Karolina Północna, USA).