Bevacizumabe o triamcinolona para el edema macular diabético persistente (BEVATAAC)

Diseño del estudio de métodos. El estudio actual es un ensayo clínico aleatorizado prospectivo registrado en ClinicalTrials.gov (NCT02985619). El protocolo del estudio se adhirió a los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional local, el comité de ética en investigación de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de Sao Paulo. Todos los pacientes darán su firma de consentimiento informado antes de ingresar al estudio de un año y serán evaluados en la Sección de Retina del Departamento de Oftalmología de la Facultad de Medicina de Ribeirao Preto de la Universidad de Sao Paulo con EMD involucrado en el centro en al menos 1 ojo. La fase de reclutamiento se considerará los primeros 6 meses. Todos los pacientes con diagnóstico de EMD en al menos 1 ojo desde julio de 2016 hasta diciembre de 2016 serán invitados a participar en el estudio.

Población de estudio. Criterios de inclusión. Los criterios de inclusión son los siguientes: (1) Los participantes elegibles tienen 18 años de edad con diabetes mellitus (tipo 1 o 2); (2) EMD con compromiso central, definido como un grosor del subcampo central >300 µm en la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT), a pesar de la fotocoagulación macular con láser, la cirugía de cataratas y la inyección intraocular realizadas al menos 4 meses antes; (3) medición de agudeza visual ETDRS mejor corregida (BCVA) entre 0,3 logMAR (equivalente de Snellen: 20/32) y 1,3 logMAR (equivalente de Snellen: 20/400); (4) consentimiento informado firmado. Criterio de exclusión. Los criterios de exclusión fueron: (1) tracción vítreo-macular en SD-OCT; (2) retinopatía diabética proliferativa que necesita fotocoagulación panretiniana (PRP) o se prevé que necesite PRP en los próximos 12 meses; (3) pérdida de capilares maculares en la angiografía con fluoresceína; (4) antecedentes de glaucoma o hipertensión ocular (definida como una presión intraocular superior a 25 mm Hg); (5) una afección ocular (que no sea diabetes) que, en opinión del investigador, podría afectar el edema macular o alterar la agudeza visual durante el curso del estudio (p. ej., oclusión de la vena retiniana, uveítis u otra enfermedad inflamatoria ocular, glaucoma neovascular , etc); (6) terapia con corticosteroides sistémicos; (7) cualquier condición que, en opinión del investigador, pudiera impedir el seguimiento durante todo el período de estudio; (8) Eventos tromboembólicos recientes (en los últimos 3 meses), incluidos infarto agudo de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular (ACV); (9) Otros Participación en ensayos clínicos en los últimos 30 días.

Aleatorización e Intervención. Después de la fase de elegibilidad, los sujetos con DME que involucra el centro se inscribirán y se someterán a una evaluación oftalmológica integral al inicio y cada 4 semanas hasta la semana 48. Los pacientes recibirán una dosis mensual de 1,25 mg (0,05 cc) de IVB durante 24 semanas si el grosor del subcampo central (CSFT) supera los 300 µm. En la semana 24, los pacientes con edema recurrente o persistente (CSFT>300) se aleatorizarán 1:1 al Grupo 1 (terapia IVB prn) o al Grupo 2 (terapia IVT trimestral). La aleatorización se hará a partir de una distribución binomial con parámetros que ingresa como argumentos de la función. Los pacientes sin edema recurrente o persistente (CSFT≤300 µm) a las 24 semanas formarán parte del Grupo 3 y continuarán recibiendo la terapia prn IVB. Si el paciente tiene edema en ambos ojos y acepta tratar ambos ojos, 1 ojo recibirá el tratamiento aleatorio de acuerdo con una secuencia generada por computadora y el ojo contralateral recibirá la otra opción de terapia al día siguiente; por lo tanto, si un ojo se asignó al azar al grupo IVB I, el ojo contralateral se asignará al grupo II IVT y lo contrario también será cierto.

Procedimientos de examen y seguimiento. Cada paciente recibirá un examen oftalmológico detallado que incluye la medición de BCVA de acuerdo con el protocolo de refracción ETDRS estandarizado usando un gráfico de prueba de agudeza visual a distancia Lighthouse for the Blind retroiluminado (usando gráficos ETDRS modificados 1, 2 y R; Precision Vision, IL), como así como tonometría de aplanación, examen biomicroscópico con lámpara de hendidura, examen de fondo de ojo indirecto y angiografía con fluoresceína usando angiografía de alta resolución (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Alemania). La evaluación SD-OCT (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) se realizará en todos los pacientes, y las mediciones del grosor de la retina se adquirirán utilizando un protocolo de exploración de trama estándar de 20 y 15 grados. Los valores de CSFT se calcularán automáticamente como el grosor promedio de una región macular central de 1000 mm de diámetro centrada en la foveola del paciente mediante el software Heidelberg integrado que utiliza análisis de mapa retiniano. Los pacientes programarán exámenes de seguimiento a intervalos mensuales. En estas visitas, la BCVA se determinará después de la refracción con ETDRS y un examen oftalmológico completo similar a las valoraciones iniciales, con la excepción del cronograma de angiografía con fluoresceína al inicio y en la semana 36.

Criterios colirios antiglaucomatosos. Se adoptará una presión intraocular (PIO) ≥ 25 mmHg y/o un aumento de 10 mmHg con respecto a la medición inicial para iniciar colirios antiglaucomatosos.

Inyección intravítrea. Todas las inyecciones se realizarán con gotas tópicas de proparacaína en condiciones estériles (espéculo palpebral y povidona yodada). No se utilizarán antibióticos tópicos antes del día de la inyección. Antes de realizar la inyección, se frotarán los párpados con povidona yodada al 10 % y se aplicarán gotas de povidona yodada al 5 % en la conjuntiva. El tiempo entre la aplicación de la solución de povidona yodada al 5% en la conjuntiva y la administración de la inyección intravítrea será de 2 minutos. La povidona yodada se aplicará a la conjuntiva directamente sobre el lugar previsto para la inyección. Se tendrá cuidado en todos los casos para asegurarse de que la aguja no toque los párpados o las pestañas. Bevacizumab (1,25 mg/0,05 CC; F. Hoffmann- La Roche Ltd., Basilea, Suiza) o triamcinolona (1,20 mg/ 0,03 cc; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brasil) se inyectará en la cavidad vítrea utilizando una aguja calibre 29 de 0,5 pulgadas insertada a través de la pars plana superotemporal 3.0-3.5 mm posterior al limbo.25 Después de la inyección, la perfusión de la arteria central de la retina se confirmará con oftalmoscopia indirecta. Se indicará a los pacientes que se inculquen 1 gota de ciprofloxacina al 0,3 % en el ojo inyectado 4 veces al día durante 1 semana después del procedimiento.

Protocolo de retratamiento. El retratamiento con el tratamiento originalmente asignado se realiza mensualmente si el espesor del subcampo central es mayor a 300 µm.

Terapia de Rescate. Antes de la aleatorización, todos los pacientes recibirán prn-IVB y si, después de 3 visitas consecutivas, no se produce una reducción en la CST de al menos un 10 % o un aumento en la BCVA de al menos 5 letras ETDRS en comparación con el valor inicial, el paciente puede continuar con la misma medicación intravítrea durante 3 visitas consecutivas adicionales o interrumpir el tratamiento. Después de la aleatorización, se usa una estrategia similar como terapia de rescate para los 3 grupos.

Resultados. Medida de resultado primaria: cambio medio en CSFT desde el inicio hasta la semana 48. Medidas de resultados secundarias: cambio medio en la BCVA desde el inicio hasta la semana 48; cambio medio en la PIO en cualquier visita; cambios en el estado del cristalino, número medio de inyecciones intravítreas Tamaño de la muestra. El tamaño de la muestra y la potencia se basan en un ensayo clínico anterior sobre el uso de bevacizumab para el edema macular diabético, en el que se observó un cambio medio en el grosor del subcampo central desde el inicio de 130 mm con una desviación estándar de 122 μm. Por lo tanto, para tener un poder del 80 % para detectar una diferencia de 50 μm entre el cambio de grosor del subcampo central encontrado en ambos grupos, el tamaño de muestra requerido en cada grupo fue de 25 ojos. Se requieren treinta ojos por grupo de tratamiento si se supone una tasa de abandono del 10%. Con este tamaño de muestra, hay un 20 % de probabilidad de que no se detecte una diferencia media real de al menos 50 μm entre los grupos de tratamiento (error de tipo I) o de que se llegue a una conclusión incorrecta de que existe una diferencia de al menos 50 μm entre los grupos de tratamiento. los grupos de tratamiento (error tipo II).

Análisis estadístico. La BCVA y el grosor del subcampo central medidos en cada visita de seguimiento se compararán con los valores basales de BCVA y CSFT para comparaciones dentro y entre grupos, que se realizan mediante análisis de varianza múltiple (MANOVA) para mediciones repetidas. Las proporciones de ojos con un grosor de subcampo central ≤ 300 mm se comparan mediante la prueba de razón de verosimilitud x2. Además, se realiza un análisis multivariado que compara los resultados de BCVA y CSFT en el grupo prn-IVB y el grupo qIVT, considerando el número de inyecciones, la BCVA inicial y CSFT como efectos. Un efecto estadísticamente significativo se define si P < .05, y se informa una tendencia hacia la significancia si P < .1. Los análisis estadísticos se realizan utilizando el software JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, EE. UU.).