Bevacizumabe oder Triamcinolon für anhaltendes diabetisches Makulaödem (BEVATAAC)

Methoden Studiendesign. Die aktuelle Studie ist eine prospektive randomisierte klinische Studie, die bei ClinicalTrials.gov registriert ist (NCT02985619). Das Studienprotokoll entsprach den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und wurde vom lokalen Institutional Review Board, Forschungsethikausschuss der Medizinischen Fakultät von Ribeirão Preto an der Universität von Sao Paulo, genehmigt. Alle Patienten geben vor Beginn der einjährigen Studie eine Einverständniserklärung ab und werden in der Retina-Abteilung der Abteilung für Augenheilkunde der Medizinischen Fakultät von Ribeirao Preto der Universität von Sao Paulo mit zentrumsbeteiligtem DME in mindestens 1 Auge untersucht. Als Rekrutierungsphase werden die ersten 6 Monate betrachtet. Alle Patienten mit DME-Diagnose in mindestens 1 Auge von Juli 2016 bis Dezember 2016 werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen.

Studienpopulation. Einschlusskriterien. Einschlusskriterien sind wie folgt: (1) Teilnahmeberechtigte Teilnehmer sind 18 Jahre alt und haben Diabetes mellitus (Typ 1 oder 2); (2) zentrumsbeteiligtes DME, definiert als zentrale Teilfelddicke > 300 µm in der optischen Kohärenztomographie (SD-OCT) im Spektralbereich, trotz Makula-Laser-Photokoagulation, Kataraktoperation und intraokularer Injektion, die mindestens 4 Monate zuvor durchgeführt wurden; (3) bestkorrigierte ETDRS-Sehschärfemessung (BCVA) zwischen 0,3 logMAR (Snellen-Äquivalent: 20/32) und 1,3 logMAR (Snellen-Äquivalent: 20/400); (4) unterzeichnete Einverständniserklärung. Ausschlusskriterien. Ausschlusskriterien waren: (1) vitreomakuläre Traktion bei SD-OCT; (2) proliferative diabetische Retinopathie, die eine panretinale Photokoagulation (PRP) erfordert oder voraussichtlich in den nächsten 12 Monaten eine PRP benötigt; (3) Makulakapillarausfall bei Fluorescein-Angiographie; (4) Vorgeschichte von Glaukom oder okulärer Hypertonie (definiert als ein Augeninnendruck von mehr als 25 mm Hg); (5) eine Augenerkrankung (außer Diabetes), die nach Meinung des Prüfarztes das Makulaödem beeinträchtigen oder die Sehschärfe im Verlauf der Studie verändern könnte (z. B. retinaler Venenverschluss, Uveitis oder andere entzündliche Augenerkrankungen, neovaskuläres Glaukom). , etc); (6) systemische Kortikosteroidtherapie; (7) jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes eine Nachbeobachtung während des gesamten Studienzeitraums ausschließen könnte; (8) Kürzliche (innerhalb von 3 Monaten) thromboembolische Ereignisse, einschließlich akutem Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall (CVA); (9) Sonstige Teilnahme an klinischen Studien in den letzten 30 Tagen.

Randomisierung und Intervention. Nach der Eignungsphase werden Probanden mit zentrumsbezogenem DMÖ zu Studienbeginn und alle 4 Wochen bis Woche 48 einer umfassenden ophthalmologischen Untersuchung unterzogen. Die Patienten erhalten über 24 Wochen monatlich 1,25 mg (0,05 cc) IVB, wenn die zentrale Subfelddicke (CSFT) größer als 300 µm wird. In Woche 24 werden Patienten mit rezidivierendem oder anhaltendem Ödem (CSFT>300) 1:1 in Gruppe 1 (prn IVB-Therapie) oder Gruppe 2 (vierteljährliche IVT-Therapie) randomisiert. Die Randomisierung erfolgt anhand der Binomialverteilung mit Parametern, die als Funktionsargumente eingegeben werden. Patienten ohne rezidivierendes oder anhaltendes Ödem (CSFT ≤ 300 µm) nach 24 Wochen werden in Gruppe 3 aufgenommen und erhalten weiterhin eine prn IVB-Therapie. Wenn der Patient ein Ödem in beiden Augen hat und der Patient einer Behandlung beider Augen zustimmt, erhält 1 Auge die zufällige Behandlung gemäß einer computergenerierten Sequenz und das kontralaterale Auge erhält die andere Therapieoption am nächsten Tag; Wenn also ein Auge in die IVB-Gruppe I randomisiert wurde, wird das kontralaterale Auge der IVT-Gruppe II zugeordnet und das Gegenteil gilt ebenfalls.

Prüfungsverfahren und Nachbereitung. Jeder Patient erhält eine detaillierte ophthalmologische Untersuchung, einschließlich Messung der BCVA gemäß dem standardisierten ETDRS-Refraktionsprotokoll unter Verwendung eines retroilluminierten Leuchtturms für die Blinddistanz-Sehschärfe-Testtabelle (unter Verwendung modifizierter ETDRS-Diagramme 1, 2 und R; Precision Vision, IL), as sowie Applanationstonometrie, biomikroskopische Spaltlampenuntersuchung, indirekte Fundusuntersuchung und Fluoreszenzangiographie mittels hochauflösender Angiographie (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Deutschland). Bei allen Patienten wird eine SD-OCT-Auswertung (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) durchgeführt, und die Netzhautdickenmessungen werden unter Verwendung eines standardmäßigen 20, 15-Grad-Rasterscanprotokolls durchgeführt. CSFT-Werte werden automatisch als durchschnittliche Dicke einer zentralen Makularegion mit einem Durchmesser von 1000 mm, zentriert auf der Foveola des Patienten, von der integrierten Heidelberg-Software unter Verwendung der Netzhautkartenanalyse berechnet. Die Patienten vereinbaren monatliche Nachsorgeuntersuchungen. Bei diesen Besuchen wird die BCVA nach ETDRS-Refraktion und vollständiger ophthalmologischer Untersuchung bestimmt, ähnlich wie bei den Baseline-Bewertungen, mit Ausnahme des Fluorescein-Angiographie-Plans zu Baseline und in Woche 36.

Antiglaukomatöse Augentropfenkriterien. Der Augeninnendruck (IOD) ≥ 25 mmHg und/oder 10 mmHg erhöht gegenüber der Ausgangsmessung wird angewendet, um Augentropfen gegen Glaukom zu initiieren.

Intravitreale Injektion. Alle Injektionen werden mit topischen Proparacain-Tropfen unter sterilen Bedingungen (Augenlidspekulum und Povidon-Jod) durchgeführt. Topische Antibiotika werden nicht vor dem Tag der Injektion verwendet. Vor der Injektion werden die Augenlider mit 10 % Povidon-Jod geschrubbt und 5 % Povidon-Jod-Tropfen werden auf die Bindehaut aufgetragen. Die Zeit zwischen dem Auftragen der 5%igen Povidon-Jod-Lösung auf die Bindehaut und der Verabreichung der intravitrealen Injektion beträgt 2 Minuten. Povidon-Jod wird direkt über der vorgesehenen Injektionsstelle auf die Bindehaut aufgetragen. Es wird in allen Fällen darauf geachtet, dass die Nadel nicht die Lider oder Wimpern berührt. Bevacizumab (1,25 mg/0,05 cc; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz) oder Triamcinolon (1,20 mg/0,03 cc; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brasilien) wird mit einem 29-Gauge-0,5-Zoll-Nadeleinsatz durch die in den Glaskörperraum injiziert superotemporale Pars plana 3,0-3,5 mm hinter dem Limbus.25 Nach der Injektion wird die Durchblutung der zentralen Netzhautarterie durch indirekte Ophthalmoskopie bestätigt. Die Patienten werden angewiesen, nach dem Eingriff 1 Woche lang 4-mal täglich 1 Tropfen 0,3 % Ciprofloxacin in das zu injizierende Auge zu injizieren.

Rückbehandlungsprotokoll. Eine erneute Behandlung mit der ursprünglich zugewiesenen Behandlung wird monatlich durchgeführt, wenn die Dicke des zentralen Teilfelds größer als 300 µm ist.

Rettungstherapie. Vor der Randomisierung erhalten alle Patienten prn-IVB, und wenn nach 3 aufeinanderfolgenden Besuchen keine Verringerung der CST um mindestens 10 % oder eine Erhöhung der BCVA um mindestens 5 ETDRS-Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert eintritt, erhält der Patient einen Score kann mit der gleichen intravitrealen Medikation für weitere 3 aufeinanderfolgende Besuche fortfahren oder die Behandlung abbrechen. Nach der Randomisierung wird eine ähnliche Strategie als Rettungstherapie für alle 3 Gruppen verwendet.

Ergebnisse. Primärer Endpunkt: Mittlere Veränderung der CSFT vom Ausgangswert bis Woche 48. Sekundäre Endpunkte: Mittlere Veränderung des BCVA vom Ausgangswert bis Woche 48; mittlere Änderung des Augeninnendrucks bei jedem Besuch; Änderungen des Linsenstatus, mittlere Anzahl intravitrealer Injektionen Stichprobengröße. Stichprobengröße und Powering basieren auf einer früheren klinischen Studie zur Anwendung von Bevacizumab bei diabetischem Makulaödem, in der eine mittlere beobachtete Veränderung der Dicke des zentralen Teilfelds gegenüber dem Ausgangswert 130 mm mit einer Standardabweichung von 122 μm betrug. Um eine 80 %ige Leistung zu haben, um einen Unterschied von 50 μm zwischen der Dickenänderung des zentralen Teilfelds zu erkennen, die in beiden Gruppen gefunden wurde, betrug die erforderliche Probengröße in jeder Gruppe 25 Augen. 30 Augen pro Behandlungsgruppe sind erforderlich, wenn man von einer Dropout-Rate von 10 % ausgeht. Bei dieser Stichprobengröße besteht eine Wahrscheinlichkeit von 20 %, dass zwischen den Behandlungsgruppen kein echter mittlerer Unterschied von mindestens 50 μm festgestellt wird (Fehler 1. Art), oder dass fälschlicherweise geschlussfolgert wird, dass zwischen ihnen ein Unterschied von mindestens 50 μm besteht den Behandlungsgruppen (Fehler 2. Art).

Statistische Analyse. BCVA und zentrale Teilfelddicke, die bei jedem Nachsorgebesuch gemessen werden, werden mit BCVA- und CSFT-Ausgangswerten für Vergleiche innerhalb und zwischen Gruppen verglichen, was unter Verwendung einer multiplen Varianzanalyse (MANOVA) für wiederholte Messungen durchgeführt wird. Die Anteile der Augen mit einer zentralen Teilfelddicke von ≤ 300 mm werden mit dem Likelihood-Ratio-x2-Test verglichen. Darüber hinaus wird eine multivariate Analyse zum Vergleich der BCVA- und CSFT-Ergebnisse in der prn-IVB-Gruppe und der qIVT-Gruppe durchgeführt, wobei die Anzahl der Injektionen, der Baseline-BCVA und die CSFT als Effekte berücksichtigt werden. Ein statistisch signifikanter Effekt ist definiert, wenn P < 0,05, und ein Trend zur Signifikanz wird gemeldet, wenn P < 0,1. Statistische Analysen werden mit der Software JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, USA) durchgeführt.