Bevacizumabe ou Triancinolona para Edema Macular Diabético Persistente (BEVATAAC)

Métodos Desenho do estudo. O estudo atual é um ensaio clínico randomizado prospectivo registrado em ClinicalTrials.gov (NCT02985619). O protocolo do estudo aderiu aos princípios da Declaração de Helsinki e foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa local, comitê de ética em pesquisa da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Todos os pacientes fornecerão consentimento informado antes de entrar no estudo de um ano e serão avaliados na Seção de Retina do Departamento de Oftalmologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo com EMD com envolvimento central em pelo menos 1 olho. A fase de recrutamento será considerada nos primeiros 6 meses. Todos os pacientes com diagnóstico de EMD em pelo menos 1 olho no período de julho de 2016 a dezembro de 2016 serão convidados a participar do estudo.

População do Estudo. Critério de inclusão. Os critérios de inclusão são os seguintes: (1) Os participantes elegíveis têm 18 anos de idade com diabetes mellitus (tipo 1 ou 2); (2) EMD com envolvimento central, definido como uma espessura de subcampo central >300 µm na tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD-OCT), apesar de fotocoagulação macular a laser, cirurgia de catarata e injeção intraocular realizada pelo menos 4 meses antes; (3) medição da acuidade visual ETDRS (BCVA) melhor corrigida entre 0,3 logMAR (equivalente de Snellen: 20/32) e 1,3 logMAR (equivalente de Snellen: 20/400); (4) consentimento informado assinado. Critério de exclusão. Os critérios de exclusão foram: (1) tração vítreo-macular no SD-OCT; (2) retinopatia diabética proliferativa necessitando de panfotocoagulação retiniana (PRP) ou previsão de necessitar de PRP nos próximos 12 meses; (3) queda capilar macular na angiografia com fluoresceína; (4) história de glaucoma ou hipertensão ocular (definida como pressão intraocular superior a 25 mm Hg); (5) uma condição ocular (que não seja diabetes) que, na opinião do investigador, possa afetar o edema macular ou alterar a acuidade visual durante o estudo (por exemplo, oclusão da veia retiniana, uveíte ou outra doença inflamatória ocular, glaucoma neovascular , etc); (6) corticoterapia sistêmica; (7) qualquer condição que, na opinião do investigador, possa impedir o acompanhamento durante todo o período do estudo; (8) Eventos tromboembólicos recentes (dentro de 3 meses), incluindo infarto agudo do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral (AVC); (9) Outra participação em ensaio clínico nos últimos 30 dias.

Randomização e Intervenção. Após a fase de elegibilidade, os indivíduos com EMD envolvendo centro serão inscritos e submetidos a uma avaliação oftalmológica abrangente no início do estudo e a cada 4 semanas até a semana 48. Os pacientes receberão mensalmente prn 1,25 mg (0,05 cc) IVB ao longo de 24 semanas se a espessura do subcampo central (CSFT) for superior a 300 µm. Na semana 24, os pacientes com edema recorrente ou persistente (CSFT>300) serão randomizados 1:1 para o Grupo 1 (terapia prn IVB) ou Grupo 2 (terapia trimestral IVT). A randomização será feita a partir da distribuição binomial com parâmetros que ela insere como argumentos da função. Pacientes sem edema recorrente ou persistente (CSFT≤300µm) em 24 semanas serão incluídos no Grupo 3 e continuarão recebendo terapia prn IVB. Se o paciente tiver edema em ambos os olhos e concordar em tratar ambos os olhos, 1 olho receberá o tratamento aleatório de acordo com uma sequência gerada por computador e o olho contralateral receberá a outra opção de terapia no dia seguinte; portanto, se um olho foi randomizado para o grupo IVB I, o olho contralateral será alocado para o grupo IVT II e o inverso também será verdadeiro.

Procedimentos de exame e acompanhamento. Cada paciente receberá um exame oftalmológico detalhado, incluindo a medição de BCVA de acordo com o protocolo de refração ETDRS padronizado usando um Farol retroiluminado para o gráfico de teste de acuidade visual à distância cega (usando gráficos ETDRS modificados 1, 2 e R; Precision Vision, IL), como bem como tonometria de aplanação, exame biomicroscópico com lâmpada de fenda, exame de fundo de olho indireto e angiografia fluoresceínica usando angiografia de alta resolução (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Alemanha). A avaliação SD-OCT (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) será realizada em todos os pacientes, e as medições da espessura da retina serão adquiridas usando um protocolo padrão de varredura raster de 20 e 15 graus. Os valores de CSFT serão calculados automaticamente como a espessura média de uma região macular central de 1.000 mm de diâmetro centrada na fovéola do paciente pelo software Heidelberg integrado usando análise de mapa retinal. Os pacientes agendarão exames de acompanhamento em intervalos mensais. Nessas visitas, a BCVA será determinada após a refração ETDRS e exame oftalmológico completo semelhante às avaliações iniciais, com exceção do cronograma de angiografia com fluoresceína na consulta inicial e na semana 36.

Critérios de colírios antiglaucomatosos. Pressão intraocular (PIO) ≥ 25 mmHg e/ou 10 mmHg aumentada da medida basal será adotada para iniciar colírios antiglaucomatosos.

Injeção Intravítrea. Todas as injeções serão realizadas com gotas tópicas de proparacaína em condições estéreis (espéculo palpebral e iodopovidona). Antibióticos tópicos não serão usados ​​antes do dia da injeção. Antes da aplicação da injeção, as pálpebras serão esfregadas com iodopovidona a 10% e gotas de iodopovidona a 5% serão aplicadas na conjuntiva. O tempo entre a aplicação da solução de iodopovidona a 5% na conjuntiva e a administração da injeção intravítrea será de 2 minutos. A iodopovidona será aplicada na conjuntiva diretamente sobre o local de injeção pretendido. Deve-se tomar cuidado em todos os casos para garantir que a agulha não toque nas pálpebras ou nos cílios. Bevacizumabe (1,25 mg/0,05 cc; F. Hoffmann- La Roche Ltd., Basel, Suíça) ou Triancinolona (1,20 mg/ 0,03 cc; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brasil) será injetado na cavidade vítrea usando uma inserção de agulha de calibre 29 de 0,5 polegadas através da pars plana superotemporal 3,0-3,5 mm posterior ao limbo.25 Após a injeção, a perfusão da artéria central da retina será confirmada com oftalmoscopia indireta. Os pacientes serão instruídos a instilar 1 gota de ciprofloxacina a 0,3% no olho injetado 4 vezes ao dia por 1 semana após o procedimento.

Protocolo de retratamento. O retratamento com o tratamento originalmente atribuído é realizado mensalmente se a espessura do subcampo central for superior a 300 µm.

Terapia de Resgate. Antes da randomização, todos os pacientes receberão prn-IVB e se, após 3 visitas consecutivas, não houver uma redução no CST de pelo menos 10% ou um aumento no BCVA de pelo menos 5 letras ETDRS quando comparado com a linha de base, o paciente pode continuar com a mesma medicação intravítrea por mais 3 visitas consecutivas ou descontinuar o tratamento. Após a randomização, uma estratégia semelhante é usada como terapia de resgate para todos os 3 grupos.

Desfechos. Medida de resultado primário: Mudança média no CSFT desde o início até a semana 48. Medidas de resultados secundários: Mudança média na BCVA desde o início até a semana 48; mudança média na PIO em qualquer visita; alterações no estado da lente, número médio de injeções intravítreas Tamanho da amostra. O tamanho e a potência da amostra baseiam-se em um ensaio clínico anterior sobre o uso de bevacizumabe para edema macular diabético, em que uma alteração média observada na espessura do subcampo central a partir da linha de base foi de 130 mm com um desvio padrão de 122 μm. Portanto, para ter 80% de poder para detectar uma diferença de 50 μm entre a alteração da espessura do subcampo central encontrada em ambos os grupos, o tamanho da amostra necessária em cada grupo foi de 25 olhos. Trinta olhos por grupo de tratamento são necessários se assumirmos uma taxa de abandono de 10%. Com esse tamanho de amostra, há 20% de chance de falha na detecção de uma diferença média real de pelo menos 50 μm entre os grupos de tratamento (erro tipo I) ou de uma conclusão incorreta de que existe uma diferença de pelo menos 50 μm entre os grupos de tratamento (erro tipo II).

Análise Estatística. O BCVA e a espessura do subcampo central medidos em cada visita de acompanhamento serão comparados com os valores basais de BCVA e CSFT para comparações dentro e entre grupos, que são realizadas usando análise múltipla de variância (MANOVA) para medições repetidas. Proporções de olhos com espessura de subcampo central ≤ 300 mm são comparadas usando o teste de razão de verossimilhança x2. Além disso, uma análise multivariada comparando os resultados de BCVA e CSFT no grupo prn-IVB e no grupo qIVT é realizada, considerando o número de injeções, BCVA basal e CSFT como efeitos. Um efeito estatisticamente significativo é definido se P < 0,05, e uma tendência à significância é relatada se P < 0,1. As análises estatísticas são realizadas usando o software JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, Carolina do Norte, EUA).