지속성 당뇨병성 황반 부종에 대한 베바시주마베 또는 트리암시놀론 (BEVATAAC)

방법 연구 설계. 현재 연구는 ClinicalTrials.gov에 등록된 전향적 무작위 임상 시험입니다. (NCT02985619). 연구 프로토콜은 헬싱키 선언의 신조를 준수했으며 상파울루 대학교 Ribeirão Preto 의과대학의 연구 윤리 위원회인 지역 기관 검토 위원회의 승인을 받았습니다. 모든 환자는 1년 연구에 들어가기 전에 사전 동의 서명을 제공하고 상파울루 대학교 Ribeirao Preto 의과대학 안과의 망막 섹션에서 적어도 1개의 눈에 센터 관련 DME를 사용하여 평가합니다. 모집 단계는 처음 6개월을 고려합니다. 2016년 7월부터 2016년 12월까지 적어도 한쪽 눈에 DME 진단을 받은 모든 환자가 연구에 참여하도록 초대됩니다.

연구 인구. 포함 기준. 포함 기준은 다음과 같습니다: (1) 적격 참가자는 당뇨병(유형 1 또는 2)이 있는 18세입니다. (2) 적어도 4개월 전에 수행된 황반 레이저 광응고술, 백내장 수술 및 안구내 주사에도 불구하고 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영(SD-OCT)에서 중심 서브필드 두께 >300 μm로 정의되는 중심 침범 DME; (3) 0.3 logMAR(Snellen 등가: 20/32)와 1.3 logMAR(Snellen 등가: 20/400) 사이의 최고 교정된 ETDRS 시력(BCVA) 측정; (4) 서명된 동의서. 제외 기준. 제외 기준은 다음과 같습니다: (1) SD-OCT에서 유리체-황반 견인; (2) 범망막 광응고술(PRP)이 필요하거나 향후 12개월 내에 PRP가 필요할 것으로 예상되는 증식성 당뇨 망막병증; (3) 플루오레세인 혈관조영술에서 황반 모세혈관 탈락; (4) 녹내장 또는 고안압증(안압이 25mmHg보다 높은 것으로 정의됨)의 병력; (5) 조사자의 의견에 따라 황반 부종에 영향을 미치거나 연구 과정 동안 시력을 변경할 수 있는 안구 상태(당뇨병 제외)(예: 망막 정맥 폐색, 포도막염 또는 기타 안구 염증성 질환, 신생혈관 녹내장 , 등); (6) 전신 코르티코스테로이드 요법; (7) 연구자의 의견으로는 연구 기간 내내 후속 조치를 방해할 수 있는 모든 조건; (8) 급성 심근 경색증(MI) 및 뇌혈관 사고(CVA)를 포함하는 최근(3개월 이내) 혈전색전증 사건; (9) 지난 30일 동안의 기타 임상 시험 참여.

무작위화 및 개입. 적격 단계 후 센터 관련 DME가 있는 피험자는 등록하고 기준선에서 그리고 최대 48주까지 4주마다 포괄적인 안과 평가를 받게 됩니다. 중앙 서브필드 두께(CSFT)가 300µm보다 크면 환자는 24주 동안 매달 1.25mg(0.05cc) IVB를 받게 됩니다. 24주차에 재발성 또는 지속성 부종이 있는 환자(CSFT>300)는 1:1로 그룹 1(자유 IVB 요법) 또는 그룹 2(분기별 IVT 요법)로 ​​무작위 배정됩니다. 무작위화는 함수 인수로 입력하는 매개변수를 사용하여 이항 분포에서 수행됩니다. 24주에 재발성 또는 지속성 부종(CSFT≤300μm)이 없는 환자는 그룹 3에 포함되고 prn IVB 요법을 계속 받게 됩니다. 환자가 양쪽 눈에 부종이 있고 환자가 양쪽 눈 치료에 동의하는 경우, 한쪽 눈은 컴퓨터 생성 순서에 따라 무작위 치료를 받고 반대쪽 눈은 다음날 다른 치료 옵션을 받게 됩니다. 따라서 눈이 IVB 그룹 I에 무작위 배정된 경우 반대쪽 눈은 IVT 그룹 II에 할당되며 그 반대도 마찬가지입니다.

시험 절차 및 후속 조치. 각 환자는 Blind 원거리 시력 테스트 차트(수정된 ETDRS 차트 1, 2 및 R 사용, Precision Vision, IL 사용)용 역조명 등대를 사용하여 표준화된 ETDRS 굴절 프로토콜에 따라 BCVA 측정을 포함하여 상세한 안과 검사를 받게 됩니다. 압평 안압계, 세극등 생체현미경 검사, 간접 안저 검사, 고해상도 혈관 조영술(HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)을 이용한 형광 혈관 조영술. SD-OCT 평가(HRA-OCT; Heidelberg Engineering)는 모든 환자에서 수행되며 망막 두께 측정은 표준 20도, 15도 래스터 스캔 프로토콜을 사용하여 획득됩니다. CSFT 값은 망막 지도 분석을 사용하여 내장된 Heidelberg 소프트웨어에 의해 환자의 포베올라를 중심으로 직경 1000mm의 중앙 황반 영역의 평균 두께로 자동으로 계산됩니다. 환자는 월 간격으로 후속 검사 일정을 잡습니다. 이러한 방문에서 BCVA는 기준선 및 36주차에 플루오레세인 혈관조영 일정을 제외하고 기준선 평가와 유사한 ETDRS 굴절 및 완전한 안과 검사 후에 결정될 것입니다.

항녹내장 안약 기준. 안압(IOP) ≥ 25mmHg 및/또는 기준선 측정에서 10mmHg 증가한 경우 항녹내장 안약을 시작하기 위해 채택됩니다.

유리체내 주사. 모든 주사는 무균 상태(눈꺼풀 검경 및 포비돈 요오드)에서 국소 프로파라카인 점적을 사용하여 수행됩니다. 국소 항생제는 주사 당일 전에는 사용하지 않습니다. 주사를 시행하기 전에 10% 포비돈 요오드로 눈꺼풀을 문지르고 5% 포비돈 요오드 점안액을 결막에 바릅니다. 5% 포비돈 요오드 용액을 결막에 적용하고 유리체강내 주사를 투여하는 사이의 시간은 2분이다. Povidone-iodine은 의도된 주사 부위 바로 위의 결막에 적용됩니다. 모든 경우에 바늘이 눈꺼풀이나 속눈썹에 닿지 않도록 주의를 기울여야 합니다. 베바시주맙(1.25mg/0.05 참조; F. Hoffmann-La Roche Ltd., 스위스 바젤) 또는 트리암시놀론(1.20 mg/0.03 cc; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brazil)을 상측두평면부 3.0-3.5mm 윤부 후방.25 주사 후 간접검안경으로 중심망막동맥 관류를 확인한다. 환자는 시술 후 1주일 동안 매일 4회 0.3% 시프로플록사신 1방울을 주입 눈에 점적하도록 지시할 것입니다.

후퇴 프로토콜. 중앙 서브 필드 두께가 300μm보다 큰 경우 원래 할당 처리로 재처리는 매월 수행됩니다.

구조 요법. 무작위화 전에 모든 환자는 prn-IVB를 받게 되며, 3회 연속 방문 후 기준선과 비교할 때 CST가 10% 이상 감소하지 않거나 BCVA가 5 ETDRS 문자 점수 이상 증가하지 않으면 환자는 추가 3회 연속 방문 동안 동일한 유리체 강내 약물을 계속 사용하거나 치료를 중단할 수 있습니다. 무작위 배정 후 유사한 전략이 3개 그룹 모두에 대한 구제 요법으로 사용됩니다.

결과. 1차 결과 측정: 기준선에서 48주차까지 CSFT의 평균 변화. 2차 결과 측정: 기준선에서 48주까지 BCVA의 평균 변화; 모든 방문에서 IOP의 변화를 의미합니다. 수정체 상태 변화, 평균 유리체 주사 횟수 샘플 크기. 샘플 크기 및 파워링은 당뇨병성 황반 부종에 대한 베바시주맙 사용에 대한 이전 임상 시험을 기반으로 하며, 여기서 기준선으로부터 중앙 서브필드 두께에서 관찰된 평균 변화는 130mm이고 표준 편차는 122μm입니다. 따라서 두 그룹에서 발견된 중앙 서브필드 두께 변화 사이의 50μm 차이를 80% 검정력을 갖기 위해 각 그룹에서 필요한 샘플 크기는 25안이었습니다. 탈락률이 10%라고 가정하면 치료군당 30안이 필요하다. 이 샘플 크기를 사용하면 처리 그룹 간에 최소 50μm의 실제 평균 차이를 감지하지 못하거나(유형 I 오류) 두 그룹 간에 최소 50μm의 차이가 존재한다는 잘못된 결론을 내릴 확률이 20%입니다. 치료 그룹(제2종 오류).

통계 분석. 각 후속 방문에서 측정된 BCVA 및 중앙 하위 필드 두께는 반복 측정을 위해 다중 분산 분석(MANOVA)을 사용하여 수행되는 그룹 내 및 그룹 간 비교를 위해 기준선 BCVA 및 CSFT 값과 비교됩니다. 중앙 서브필드 두께가 300mm 이하인 눈의 비율은 우도비 x2 테스트를 사용하여 비교합니다. 또한 prn-IVB 그룹과 qIVT 그룹의 BCVA 및 CSFT 결과를 비교하는 다변량 분석은 주사 횟수, 기준선 BCVA 및 CSFT를 효과로 고려하여 수행됩니다. 통계적으로 유의미한 효과는 P < .05인 경우 정의됩니다. P < .1인 경우 유의성 경향이 보고됩니다. 통계 분석은 JMP 10.0.0(2010; SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, USA) 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다.