Bevacizumabe of triamcinolon voor aanhoudend diabetisch macula-oedeem (BEVATAAC)

Methoden Studieontwerp. De huidige studie is een prospectieve gerandomiseerde klinische studie geregistreerd op ClinicalTrials.gov (NCT02985619). Het studieprotocol hield zich aan de principes van de Verklaring van Helsinki en werd goedgekeurd door de lokale Institutional Review Board, onderzoeksethische commissie van de School of Medicine van Ribeirão Preto aan de Universiteit van Sao Paulo. Alle patiënten zullen een geïnformeerde toestemmingshandtekening geven voordat ze aan een studie van een jaar beginnen en zullen evalueren in de Retina-sectie van de afdeling Oogheelkunde, School of Medicine van Ribeirao Preto van de Universiteit van Sao Paulo met in het centrum betrokken DME in ten minste 1 oog. Wervingsfase zal worden beschouwd als de eerste 6 maanden. Alle patiënten met een diagnose van DME in ten minste 1 oog van juli 2016 tot december 2016 zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek.

Studie Bevolking. Inclusiecriteria. Inclusiecriteria zijn als volgt: (1) In aanmerking komende deelnemers zijn 18 jaar oud met diabetes mellitus (type 1 of 2); (2) centrum-betrokken DME, gedefinieerd als een centrale subvelddikte >300 µm op spectrale domein optische coherentietomografie (SD-OCT), ondanks maculaire laserfotocoagulatie, cataractchirurgie en intraoculaire injectie uitgevoerd ten minste 4 maanden eerder; (3) best gecorrigeerde ETDRS-gezichtsscherptemeting (BCVA) tussen 0,3 logMAR (Snellen-equivalent: 20/32) en 1,3 logMAR (Snellen-equivalent: 20/400); (4) ondertekende geïnformeerde toestemming. Uitsluitingscriteria. Uitsluitingscriteria waren: (1) vitreomaculaire tractie op SD-OCT; (2) proliferatieve diabetische retinopathie waarvoor panretinale fotocoagulatie (PRP) nodig is of die naar verwachting in de komende 12 maanden PRP nodig zal hebben; (3) maculaire capillaire uitval op fluoresceïne-angiografie; (4) geschiedenis van glaucoom of oculaire hypertensie (gedefinieerd als een intraoculaire druk hoger dan 25 mm Hg); (5) een oculaire aandoening (anders dan diabetes) die, naar de mening van de onderzoeker, macula-oedeem kan beïnvloeden of de gezichtsscherpte kan veranderen in de loop van het onderzoek (bijv. occlusie van de retinale ader, uveïtis of andere oculaire ontstekingsziekte, neovasculair glaucoom , enz); (6) systemische therapie met corticosteroïden; (7) elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, follow-up gedurende de onderzoeksperiode zou kunnen verhinderen; (8) Recente (binnen 3 maanden) trombo-embolische voorvallen waaronder acuut myocardinfarct (MI) en cerebrovasculair accident (CVA); (9) Overige deelname aan klinische proeven in de afgelopen 30 dagen.

Randomisatie en interventie. Na de geschiktheidsfase zullen proefpersonen met DME in het centrum zich inschrijven en een uitgebreide oftalmologische evaluatie ondergaan bij baseline en elke 4 weken tot week 48. Patiënten zullen maandelijks prn 1,25 mg (0,05 cc) IVB krijgen gedurende 24 weken als de centrale subvelddikte (CSFT) groter is dan 300 µm. In week 24 worden patiënten met recidiverend of aanhoudend oedeem (CSFT>300) 1:1 gerandomiseerd naar Groep 1 (prn IVB-therapie) of Groep 2 (driemaandelijkse IVT-therapie). Randomisatie gebeurt op basis van binominale verdeling met parameters die worden ingevoerd als functieargumenten. Patiënten zonder recidiverend of aanhoudend oedeem (CSFT≤300µm) na 24 weken zullen ingedeeld worden in groep 3 en prn IVB-therapie blijven ontvangen. Als de patiënt oedeem in beide ogen heeft en de patiënt ermee instemt beide ogen te behandelen, krijgt 1 oog de willekeurige behandeling volgens een door de computer gegenereerde reeks en krijgt het contralaterale oog de andere therapieoptie de volgende dag; dus als een oog werd gerandomiseerd naar de IVB-groep I, zal het contralaterale oog worden toegewezen aan de IVT-groep II en het omgekeerde zal ook waar zijn.

Onderzoeksprocedures en follow-up. Elke patiënt krijgt een gedetailleerd oftalmologisch onderzoek inclusief meting van BCVA volgens het gestandaardiseerde ETDRS-refractieprotocol met behulp van een retroilluminate Lighthouse for the Blind distance testkaart voor gezichtsscherpte (met behulp van gewijzigde ETDRS-kaarten 1, 2 en R; Precision Vision, IL), als evenals applanatietonometrie, biomicroscopisch onderzoek met een spleetlamp, indirect fundusonderzoek en fluoresceïne-angiografie met behulp van angiografie met hoge resolutie (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Duitsland). SD-OCT-evaluatie (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) zal bij alle patiënten worden uitgevoerd en metingen van de netvliesdikte zullen worden verkregen met behulp van een standaard 20, 15-graden rasterscanprotocol. CSFT-waarden worden automatisch berekend als de gemiddelde dikte van een centraal maculagebied met een diameter van 1000 mm gecentreerd op de foveola van de patiënt door ingebouwde Heidelberg-software met behulp van retinale kaartanalyse. Patiënten plannen maandelijkse vervolgonderzoeken in. Bij deze bezoeken zal de BCVA worden bepaald na ETDRS-refractie en volledig oogheelkundig onderzoek, vergelijkbaar met de baselinewaarderingen, met uitzondering van het fluoresceïne-angiografieschema bij baseline en in week 36.

Criteria voor oogdruppels tegen glaucoom. Intraoculaire druk (IOD) ≥ 25 mmHg en/of 10 mmHg verhoogd ten opzichte van de basislijnmeting zal worden gebruikt om oogdruppels tegen glaucoom te initiëren.

Intravitreale injectie. Alle injecties worden uitgevoerd met lokale proparacaïnedruppels onder steriele omstandigheden (ooglidspeculum en povidon-jodium). Topische antibiotica zullen niet worden gebruikt vóór de dag van injectie. Voordat de injectie wordt uitgevoerd, worden de oogleden geschrobd met 10% povidon-jodium en worden 5% povidon-jodiumdruppels op het bindvlies aangebracht. De tijd tussen het aanbrengen van 5% povidon-jodiumoplossing op de conjunctiva en het toedienen van de intravitreale injectie is 2 minuten. Povidon-jodium wordt rechtstreeks op de beoogde injectieplaats op het bindvlies aangebracht. Er zal in alle gevallen voor worden gezorgd dat de naald de oogleden of wimpers niet raakt. Bevacizumab (1,25mg/0,05 cc; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Bazel, Zwitserland) of triamcinolon (1,20 mg/0,03 cc; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brazilië) zal in de glasvochtholte worden geïnjecteerd met behulp van een 29-gauge 0,5-inch naaldinzetstuk door de superotemporale pars plana 3,0-3,5 mm achter de limbus.25 Na de injectie wordt de perfusie van de centrale netvliesslagader bevestigd met indirecte oftalmoscopie. Patiënten zullen instructies krijgen om gedurende 1 week na de procedure 4 maal daags 1 druppel 0,3% ciprofloxacine in het geïnjecteerde oog te druppelen.

Herbehandelingsprotocol. Herbehandeling met de oorspronkelijk toegewezen behandeling wordt maandelijks uitgevoerd als de dikte van het centrale subveld groter is dan 300 µm.

reddingstherapie. Vóór randomisatie krijgen alle patiënten prn-IVB en als er na 3 opeenvolgende bezoeken geen verlaging van de CST met ten minste 10% of een verhoging van de BCVA met ten minste 5 ETDRS-letterscore is in vergelijking met de uitgangswaarde, zal de patiënt kan doorgaan met dezelfde intravitreale medicatie voor nog eens 3 opeenvolgende bezoeken of de behandeling stopzetten. Na randomisatie wordt een vergelijkbare strategie gebruikt als reddingstherapie voor alle 3 de groepen.

Uitkomsten. Primaire uitkomstmaat: gemiddelde verandering in CSFT vanaf baseline tot week 48. Secundaire uitkomstmaten: gemiddelde verandering in BCVA vanaf baseline tot week 48; gemiddelde verandering in IOP bij elk bezoek; veranderingen in lensstatus, gemiddeld aantal intravitreale injecties Monstergrootte. Steekproefgrootte en powering zijn gebaseerd op een eerder klinisch onderzoek naar het gebruik van bevacizumab voor diabetisch macula-oedeem, waarbij een gemiddelde verandering waargenomen in de dikte van het centrale subveld ten opzichte van de uitgangswaarde 130 mm was met een standaarddeviatie van 122 μm. Daarom, om 80% vermogen te hebben om een ​​verschil van 50 μm te detecteren tussen de verandering in de dikte van het centrale subveld die in beide groepen wordt gevonden, was de vereiste steekproefomvang in elke groep 25 ogen. Dertig ogen per behandelgroep zijn nodig als men uitgaat van 10% uitval. Met deze steekproefomvang is er een kans van 20% dat er geen echt gemiddeld verschil van ten minste 50 μm tussen de behandelingsgroepen wordt gedetecteerd (type I-fout), of dat er ten onrechte wordt geconcludeerd dat er een verschil van ten minste 50 μm bestaat tussen de behandelgroepen (type II fout).

Statistische analyse. BCVA en centrale subvelddikte gemeten bij elk vervolgbezoek zullen worden vergeleken met basislijn BCVA- en CSFT-waarden voor vergelijkingen binnen en tussen groepen, wat wordt uitgevoerd met behulp van meervoudige variantieanalyse (MANOVA) voor herhaalde metingen. Proporties van ogen met een centrale subvelddikte ≤ 300 mm worden vergeleken met behulp van de aannemelijkheidsratio x2-test. Daarnaast wordt een multivariate analyse uitgevoerd waarin BCVA- en CSFT-uitkomsten in de prn-IVB-groep en qIVT-groep worden vergeleken, rekening houdend met het aantal injecties, baseline BCVA en CSFT als effecten. Een statistisch significant effect is gedefinieerd als P < .05, en een trend naar significantie wordt gerapporteerd als P < .1. Statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, VS) software.