Bevacizumabe nebo triamcinolon pro přetrvávající diabetický makulární edém (BEVATAAC)

Metody Návrh studie. Současná studie je prospektivní randomizovaná klinická studie registrovaná na ClinicalTrials.gov (NCT02985619). Protokol studie se držel zásad Helsinské deklarace a byl schválen místní Institutional Review Board, výzkumnou etickou komisí School of Medicine of Ribeirão Preto na University of Sao Paulo. Všichni pacienti před vstupem do jednoroční studie poskytnou informativní souhlas a budou hodnotit na oddělení sítnice oftalmologického oddělení, School of Medicine of Ribeirao Preto na univerzitě v Sao Paulu s DME zapojeným do centra alespoň na 1 oku. Fáze náboru bude zvažována prvních 6 měsíců. Všichni pacienti s diagnostikou DME alespoň na 1 oku od července 2016 do prosince 2016 budou pozváni k účasti ve studii.

Studijní populace. Kritéria pro zařazení. Kritéria pro zařazení jsou následující: (1) Způsobilí účastníci jsou ve věku 18 let s diabetes mellitus (typ 1 nebo 2); (2) DME zahrnující centrum, definované jako tloušťka centrálního dílčího pole >300 µm na optické koherentní tomografii spektrální domény (SD-OCT), navzdory makulární laserové fotokoagulaci, operaci šedého zákalu a intraokulární injekci provedené nejméně 4 měsíce předtím; (3) měření nejlépe korigované ETDRS zrakové ostrosti (BCVA) mezi 0,3 logMAR (Snellenův ekvivalent: 20/32) a 1,3 logMAR (Snellenův ekvivalent: 20/400); (4) podepsaný informovaný souhlas. Kritéria vyloučení. Kritéria vyloučení byla: (1) vitreomakulární trakce na SD-OCT; (2) proliferativní diabetická retinopatie vyžadující panretinální fotokoagulaci (PRP) nebo u nichž se předpokládá, že bude potřebovat PRP v příštích 12 měsících; (3) výpadek makulární kapiláry při fluoresceinové angiografii; (4) anamnéza glaukomu nebo oční hypertenze (definované jako nitrooční tlak vyšší než 25 mm Hg); (5) oční onemocnění (jiné než diabetes), které by podle názoru zkoušejícího mohlo ovlivnit makulární edém nebo změnit zrakovou ostrost v průběhu studie (např. okluze retinální žíly, uveitida nebo jiné oční zánětlivé onemocnění, neovaskulární glaukom , atd); (6) léčba systémovými kortikosteroidy; (7) jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl bránit sledování po celou dobu studie; (8) Nedávné (během 3 měsíců) tromboembolické příhody včetně akutního infarktu myokardu (MI) a cerebrovaskulární příhody (CVA); (9) Jiná účast na klinickém hodnocení za posledních 30 dní.

Randomizace a intervence. Po fázi způsobilosti se subjekty s DME zahrnujícím centrum zapíší a podstoupí komplexní oftalmologické vyšetření na začátku a každé 4 týdny až do 48. týdne. Pacienti budou dostávat měsíčně 1,25 mg (0,05 cm3) IVB IVB po dobu 24 týdnů, pokud tloušťka centrálního subpole (CSFT) bude větší než 300 µm. Ve 24. týdnu budou pacienti, kteří mají recidivující nebo přetrvávající edém (CSFT>300), randomizováni v poměru 1:1 do skupiny 1 (prn IVB terapie) nebo skupiny 2 (čtvrtletní IVT terapie). Randomizace bude provedena z binomického rozdělení s parametry, které zadá jako argumenty funkce. Pacienti bez recidivujícího nebo přetrvávajícího edému (CSFT≤300 µm) po 24 týdnech budou zařazeni do skupiny 3 a budou pokračovat v léčbě prn IVB. Pokud má pacient edém na obou očích a pacient souhlasí s léčbou obou očí, 1 oko dostane náhodnou léčbu podle počítačem vygenerované sekvence a kontralaterální oko dostane další možnost terapie; takže pokud bylo oko randomizováno do IVB skupiny I, kontralaterální oko se zařadí do IVT skupiny II a bude to platit i obráceně.

Postupy vyšetření a sledování. Každý pacient absolvuje podrobné oftalmologické vyšetření včetně měření BCVA podle standardizovaného refrakčního protokolu ETDRS pomocí retroiluminačního diagramu Lighthouse for the Blind test zrakové ostrosti na dálku (s použitím modifikovaných diagramů ETDRS 1, 2 a R; Precision Vision, IL), as dále aplanační tonometrie, biomikroskopické vyšetření štěrbinovou lampou, nepřímé vyšetření fundu a fluoresceinová angiografie pomocí angiografie s vysokým rozlišením (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Německo). U všech pacientů bude provedeno vyhodnocení SD-OCT (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) a měření tloušťky sítnice bude prováděno pomocí standardního protokolu rastrového skenování 20 a 15 stupňů. Hodnoty CSFT budou vypočítány automaticky jako průměrná tloušťka centrální makulární oblasti o průměru 1000 mm se středem ve foveole pacienta pomocí vestavěného softwaru Heidelberg pomocí analýzy sítnicové mapy. Pacienti budou plánovat kontrolní vyšetření v měsíčních intervalech. Při těchto návštěvách bude BCVA stanovena po ETDRS refrakci a kompletním oftalmologickém vyšetření podobném výchozímu hodnocení s výjimkou schématu fluoresceinové angiografie na začátku a ve 36. týdnu.

Kritéria antiglaukomatózních očních kapek. Nitrooční tlak (IOP) ≥ 25 mmHg a/nebo 10 mmHg zvýšený oproti výchozímu měření bude přijat k zahájení antiglaukomatózních očních kapek.

Intravitreální injekce. Všechny injekce budou prováděny za použití topických proparakainových kapek za sterilních podmínek (spekulum očních víček a povidon-jod). Topická antibiotika se nebudou používat před dnem injekce. Před provedením injekce se oční víčka vydrhnou 10% jodovým povidonem a na spojivku se aplikují kapky 5% jodidu povidonu. Doba mezi aplikací 5% roztoku povidon-jodu na spojivku a podáním intravitreální injekce bude 2 minuty. Povidon-jod bude aplikován na spojivku přímo na zamýšlené místo vpichu. Ve všech případech je třeba dbát na to, aby se jehla nedotýkala víček nebo řas. Bevacizumab (1,25 mg/0,05 cc; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilej, Švýcarsko) nebo Triamcinolone (1,20 mg/0,03 cc; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brazílie) budou injikovány do sklivcové dutiny pomocí 29-gauge 0,5-palcové jehlové vložky přes superotemporální pars plana 3,0-3,5 mm posterior od limbu.25 Po injekci bude perfuze centrální retinální tepny potvrzena nepřímou oftalmoskopií. Pacienti budou instruováni, aby do oka injekcí vkapali 1 kapku 0,3% ciprofloxacinu 4krát denně po dobu 1 týdne po zákroku.

Protokol přeléčení. Opakované ošetření s původně přiděleným ošetřením se provádí měsíčně, pokud je tloušťka centrálního dílčího pole větší než 300 µm.

Záchranná terapie. Před randomizací dostanou všichni pacienti prn-IVB a pokud po 3 po sobě jdoucích návštěvách nedojde ke snížení CST alespoň o 10 % nebo ke zvýšení skóre BCVA alespoň o 5 písmen ETDRS ve srovnání s výchozí hodnotou, pacient může pokračovat se stejnou intravitreální medikací další 3 po sobě jdoucí návštěvy nebo léčbu přerušit. Po randomizaci se podobná strategie používá jako záchranná terapie pro všechny 3 skupiny.

Výsledky. Primární výsledná míra: Průměrná změna CSFT od výchozího stavu do 48. týdne. Měření sekundárních výsledků: Průměrná změna v BCVA od výchozí hodnoty do 48. týdne; průměrná změna IOP při jakékoli návštěvě; změny stavu čočky, průměrný počet intravitreálních injekcí Velikost vzorku. Velikost vzorku a napájení vychází z předchozí klinické studie s použitím bevacizumabu u diabetického makulárního edému, kde průměrná změna pozorovaná v tloušťce centrálního dílčího pole od výchozí hodnoty byla 130 mm se standardní odchylkou 122 μm. Proto, abychom měli 80% sílu k detekci rozdílu 50 μm mezi změnou tloušťky centrálního dílčího pole zjištěnou v obou skupinách, velikost vzorku požadovaná v každé skupině byla 25 očí. Pokud se předpokládá 10% míra vynechání, je vyžadováno třicet očí na léčebnou skupinu. S touto velikostí vzorku existuje 20% šance, že se nepodaří zjistit skutečný průměrný rozdíl alespoň 50 μm mezi léčebnými skupinami (chyba typu I), nebo že dojde k nesprávnému závěru, že mezi nimi existuje rozdíl alespoň 50 μm. léčebné skupiny (chyba typu II).

Statistická analýza. BCVA a tloušťka centrálního podpole měřená při každé následné návštěvě bude porovnána s výchozími hodnotami BCVA a CSFT pro srovnání v rámci skupiny a mezi skupinami, což se provádí pomocí vícenásobné analýzy rozptylu (MANOVA) pro opakovaná měření. Proporce očí s tloušťkou centrálního subpole ≤ 300 mm jsou porovnány pomocí testu poměru pravděpodobnosti x2. Kromě toho je provedena vícerozměrná analýza porovnávající výsledky BCVA a CSFT ve skupině prn-IVB a skupině qIVT, přičemž se jako účinky bere v úvahu počet injekcí, výchozí hodnota BCVA a CSFT. Statisticky významný účinek je definován, pokud P < 0,05, a trend k významnosti se uvede, pokud P < 0,1. Statistické analýzy se provádějí pomocí softwaru JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, Severní Karolína, USA).