Bevacizumabe eller Triamcinolone til vedvarende diabetisk makulært ødem (BEVATAAC)

Metoder Undersøgelsesdesign. Det aktuelle studie er et prospektivt randomiseret klinisk forsøg registreret på ClinicalTrials.gov (NCT02985619). Studieprotokollen overholdt principperne i Helsinki-erklæringen og blev godkendt af det lokale Institutional Review Board, forskningsetisk udvalg ved School of Medicine i Ribeirão Preto ved University of Sao Paulo. Alle patienter vil give samtykke underskrift, før de går ind i et års undersøgelse og vil evaluere i nethindeafsnittet på Oftalmologisk afdeling, School of Medicine i Ribeirao Preto fra University of Sao Paulo med center-involveret DME i mindst 1 øje. Rekrutteringsfasen vil blive overvejet de første 6 måneder. Alle patienter med diagnosticering af DME i mindst 1 øje ​​fra juli 2016 til december 2016 vil invitere til at deltage i undersøgelsen.

Studiebefolkning. Inklusionskriterier. Inklusionskriterier er som følger: (1) Berettigede deltagere er 18 år gamle med diabetes mellitus (type 1 eller 2); (2) center-involveret DME, defineret som en central delfelttykkelse >300 µm på spektralt domæne optisk kohærenstomografi (SD-OCT), på trods af makulær laserfotokoagulation, kataraktkirurgi og intraokulær injektion udført mindst 4 måneder tidligere; (3) bedst korrigeret ETDRS synsskarphed (BCVA) måling mellem 0,3 logMAR (Snellen-ækvivalent: 20/32) og 1,3 logMAR (Snellen-ækvivalent: 20/400); (4) underskrevet informeret samtykke. Eksklusionskriterier. Eksklusionskriterier var: (1) vitreo-makulær trækkraft på SD-OCT; (2) proliferativ diabetisk retinopati, der kræver panretinal fotokoagulation (PRP) eller forventes at have behov for PRP i de næste 12 måneder; (3) makulært kapillærudfald ved fluoresceinangiografi; (4) historie med glaukom eller okulær hypertension (defineret som et intraokulært tryk højere end 25 mm Hg); (5) en okulær tilstand (bortset fra diabetes), der efter investigatorens mening kan påvirke makulaødem eller ændre synsstyrken i løbet af undersøgelsen (f.eks. retinal veneokklusion, uveitis eller anden okulær inflammatorisk sygdom, neovaskulær glaukom , etc); (6) systemisk kortikosteroidterapi; (7) enhver betingelse, der efter investigatorens mening kan udelukke opfølgning i hele undersøgelsesperioden; (8) Nylige (inden for 3 måneder) tromboemboliske hændelser, herunder akut myokardieinfarkt (MI) og cerebrovaskulær ulykke (CVA); (9) Andet Deltagelse i kliniske forsøg inden for de sidste 30 dage.

Randomisering og intervention. Efter berettigelsesfasen vil forsøgspersoner med center-involverende DME tilmelde sig og gennemgå en omfattende oftalmologisk evaluering ved baseline og hver 4. uge op til uge 48. Patienter vil modtage månedlig prn 1,25 mg (0,05 cc) IVB i løbet af 24 uger, hvis den centrale delfelttykkelse (CSFT) vil være større end 300 µm. I uge 24 vil patienter med tilbagevendende eller vedvarende ødem (CSFT>300) randomisere 1:1 til gruppe 1 (prn IVB-behandling) eller gruppe 2 (kvartals IVT-behandling). Randomisering vil ske fra binomialfordeling med parametre, som den indtaster som funktionsargumenter. Patienter uden tilbagevendende eller vedvarende ødem (CSFT≤300µm) efter 24 uger vil omfatte gruppe 3 og fortsætte med at modtage prn IVB-behandling. Hvis patienten har ødem i begge øjne, og patienten accepterer at behandle begge øjne, vil 1 øje ​​modtage den tilfældige behandling i henhold til en computergenereret sekvens, og det kontralaterale øje vil modtage den anden behandlingsmulighed den næste dag; Så hvis et øje blev randomiseret til IVB-gruppe I, vil det kontralaterale øje tildeles til IVT-gruppe II, og det omvendte vil også være tilfældet.

Eksamensprocedurer og opfølgning. Hver patient vil modtage en detaljeret oftalmologisk undersøgelse, herunder måling af BCVA i henhold til den standardiserede ETDRS refraktionsprotokol ved brug af et retroilluminate Lighthouse for blind distance synsstyrketestdiagram (ved hjælp af modificerede ETDRS diagrammer 1, 2 og R; Precision Vision, IL), som samt applanationstonometri, spaltelampebiomikroskopisk undersøgelse, indirekte fundusundersøgelse og fluoresceinangiografi ved brug af højopløsningsangiografi (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Tyskland). SD-OCT-evaluering (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) vil blive udført hos alle patienter, og nethindetykkelsesmålinger vil blive foretaget ved hjælp af en standard 20, 15-graders rasterscanningsprotokol. CSFT-værdier vil automatisk blive beregnet som den gennemsnitlige tykkelse af et centralt makulært område på 1000 mm i diameter centreret på patientens foveola ved hjælp af indbygget Heidelberg-software ved hjælp af nethindekortanalyse. Patienterne vil planlægge opfølgende undersøgelser med månedlige intervaller. Ved disse besøg vil BCVA blive bestemt efter ETDRS-refraktion og fuldstændig oftalmisk undersøgelse svarende til baseline-vurderinger med undtagelse af fluoresceinangiografiskema ved baseline og uge 36.

Kriterier for antiglaukomatøse øjendråber. Intraokulært tryk (IOP) ≥ 25 mmHg og/eller 10 mmHg øget fra baseline-måling vil blive vedtaget for at starte anti-glaukomatøse øjendråber.

Intravitreal injektion. Alle injektioner vil blive udført med topiske proparacaindråber under sterile forhold (øjenlågsspekulum og povidon-jod). Aktuelle antibiotika vil ikke blive brugt før injektionsdagen. Inden injektionen udføres, vil øjenlågene skrubbe med 10% povidon-jod, og 5% povidon-jod dråber vil blive påført bindehinden. Tiden mellem påføring af 5 % povidon-jod-opløsning på bindehinden og administration af den intravitreale injektion vil være 2 minutter. Povidon-jod vil blive påført bindehinden direkte over det tilsigtede injektionssted. Der vil i alle tilfælde blive udvist omhu for at sikre, at nålen ikke rører ved låg eller vipper. Bevacizumab (1,25 mg/0,05 cc; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz) eller Triamcinolone (1,20 mg/0,03 cc; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brasilien) vil blive sprøjtet ind i glaslegemet ved hjælp af en 29-gauge 0,5-tommer nåleindsats gennem superotemporal pars plana 3,0-3,5 mm posterior for limbus.25 Efter injektionen vil central retinal arterieperfusion blive bekræftet med indirekte oftalmoskopi. Patienterne vil instruere 1 dråbe 0,3 % ciprofloxacin i injektionsøjet 4 gange dagligt i 1 uge efter proceduren.

Genbehandlingsprotokol. Genbehandling med den oprindeligt tildelte behandling udføres månedligt, hvis den centrale delfelttykkelse er større end 300 µm.

Redningsterapi. Før randomisering vil alle patienter modtage prn-IVB, og hvis der efter 3 på hinanden følgende besøg ikke vil være en reduktion i CST på mindst 10 % eller en stigning i BCVA på mindst 5 ETDRS-bogstavsscore sammenlignet med baseline, vil patienten kan fortsætte med den samme intravitreale medicin i yderligere 3 på hinanden følgende besøg eller afbryde behandlingen. Efter randomisering anvendes en lignende strategi som redningsterapi for alle 3 grupper.

Resultater. Primært resultatmål: Gennemsnitlig ændring i CSFT fra baseline til uge 48. Sekundære udfaldsmål: Gennemsnitlig ændring i BCVA fra baseline til uge 48; betyde ændring i IOP ved ethvert besøg; linsestatusændringer, gennemsnitligt antal intravitreøse injektioner Prøvestørrelse. Prøvestørrelse og kraft er baseret på et tidligere klinisk forsøg med brug af bevacizumab til diabetisk makulaødem, hvor en gennemsnitlig ændring i det centrale delfelts tykkelse fra baseline var 130 mm med en standardafvigelse på 122 μm. For at have 80 % kraft til at detektere en forskel på 50 μm mellem ændring af central underfelttykkelse fundet i begge grupper, var prøvestørrelsen, der krævedes i hver gruppe, 25 øjne. Der kræves 30 øjne pr. behandlingsgruppe, hvis man antager en frafaldsrate på 10 %. Med denne prøvestørrelse er der 20 % chance for, at der ikke kan påvises en sand gennemsnitlig forskel på mindst 50 μm mellem behandlingsgrupperne (type I fejl), eller for en forkert konklusion om, at der er en forskel på mindst 50 μm mellem behandlingsgrupperne (type II fejl).

Statistisk analyse. BCVA og central delfelttykkelse målt ved hvert opfølgningsbesøg vil blive sammenlignet med baseline BCVA- og CSFT-værdier for sammenligninger inden for og mellem grupper, som udføres ved hjælp af multipel variansanalyse (MANOVA) for gentagne målinger. Andele af øjne med central delfelttykkelse ≤ 300 mm sammenlignes ved hjælp af sandsynlighedsforhold x2-testen. Derudover udføres en multivariat analyse, der sammenligner BCVA- og CSFT-resultater i prn-IVB-gruppen og qIVT-gruppen, idet antallet af injektioner, baseline BCVA og CSFT tages i betragtning som effekter. En statistisk signifikant effekt er defineret, hvis P < 0,05, og en tendens til signifikans rapporteres, hvis P < .1. Statistiske analyser udføres ved hjælp af JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, USA) software.