Bevasitsumabe tai triamcinoloni jatkuvaan diabeettiseen makulaturvotukseen (BEVATAAC)

Menetelmät Tutkimussuunnittelu. Tämä tutkimus on prospektiivinen satunnaistettu kliininen tutkimus, joka on rekisteröity osoitteessa ClinicalTrials.gov (NCT02985619). Tutkimusprotokolla noudatti Helsingin julistuksen periaatteita ja sen hyväksyi paikallinen Institutional Review Board, Ribeirão Preton lääketieteellisen korkeakoulun tutkimuseettinen komitea Sao Paulon yliopistossa. Kaikki potilaat allekirjoittavat suostumuksensa ennen vuoden tutkimukseen osallistumista ja arvioivat São Paulon yliopiston Ribeirao Preton lääketieteellisen korkeakoulun silmätautien osaston verkkokalvoosastolla, jossa on DME:tä vähintään yhdessä silmässä. Rekrytointivaihe otetaan huomioon ensimmäiset 6 kuukautta. Kaikki potilaat, joilla on diagnosoitu DME vähintään yhdessä silmässä heinäkuusta 2016 joulukuuhun 2016, kutsutaan osallistumaan tutkimukseen.

Tutkimusväestö. Sisällyttämiskriteerit. Osallistumiskriteerit ovat seuraavat: (1) Osallistumiskelpoisia ovat 18-vuotiaat, joilla on diabetes mellitus (tyyppi 1 tai 2); (2) keskellä oleva DME, joka määritellään keskuksen osakentän paksuudeksi > 300 µm spektrialueen optisessa koherenssitomografiassa (SD-OCT), huolimatta vähintään 4 kuukautta aikaisemmin tehdystä makulalaseer-fotokoagulaatiosta, kaihileikkauksesta ja silmänsisäisestä injektiosta; (3) parhaiten korjattu ETDRS-näöntarkkuuden (BCVA) mittaus välillä 0,3 logMAR (Snellenin ekvivalentti: 20/32) ja 1,3 logMAR (Snellenin ekvivalentti: 20/400); (4) allekirjoitettu tietoinen suostumus. Poissulkemiskriteerit. Poissulkemiskriteerit olivat: (1) lasiais-makulaarinen veto SD-OCT:llä; (2) proliferatiivinen diabeettinen retinopatia, joka vaatii panretinaalista fotokoagulaatiota (PRP) tai jonka odotetaan tarvitsevan PRP:tä seuraavien 12 kuukauden aikana; (3) silmänpohjan kapillaarin katkeaminen fluoreseiiniangiografiassa; (4) glaukooma tai silmänpainetauti (määritelty yli 25 mmHg:n silmänpaineeksi); (5) silmäsairaus (muu kuin diabetes), joka tutkijan mielestä saattaa vaikuttaa makulaturvotukseen tai muuttaa näöntarkkuutta tutkimuksen aikana (esim. verkkokalvon laskimotukos, uveiitti tai muu silmän tulehdussairaus, neovaskulaarinen glaukooma , jne); (6) systeeminen kortikosteroidihoito; (7) kaikki olosuhteet, jotka voivat tutkijan mielestä estää seurannan koko tutkimusjakson ajan; (8) Viimeaikaiset (kolmen kuukauden sisällä) tromboemboliset tapahtumat, mukaan lukien akuutti sydäninfarkti (MI) ja aivoverisuonionnettomuus (CVA); (9) Muu osallistuminen kliinisiin tutkimuksiin viimeisten 30 päivän aikana.

Satunnaistaminen ja interventio. Kelpoisuusvaiheen jälkeen koehenkilöt, joilla on DME-keskus, ilmoittautuvat ja niille tehdään kattava oftalmologinen arviointi lähtötilanteessa ja 4 viikon välein viikkoon 48 asti. Potilaat saavat kuukausittain prn 1,25 mg (0,05 cc) IVB:tä 24 viikon ajan, jos keskusalakentän paksuus (CSFT) on suurempi kuin 300 µm. Viikolla 24 potilaat, joilla on toistuva tai jatkuva turvotus (CSFT > 300), satunnaistetaan 1:1 ryhmään 1 (prn IVB -hoito) tai ryhmään 2 (neljännesvuosittainen IVT-hoito). Satunnaistaminen tehdään binomijakaumasta parametreillä, jotka se syöttää funktion argumentteina. Potilaat, joilla ei ole toistuvaa tai jatkuvaa turvotusta (CSFT≤300 µm) 24 viikon kohdalla, kuuluvat ryhmään 3 ja saavat edelleen prn IVB -hoitoa. Jos potilaalla on turvotusta molemmissa silmissä ja potilas suostuu hoitamaan molempia silmiä, yksi silmä saa satunnaisen hoidon tietokoneella luodun järjestyksen mukaisesti ja vastakkainen silmä saa toisen hoitovaihtoehdon seuraavana päivänä; joten jos silmä satunnaistettiin IVB-ryhmään I, kontralateraalinen silmä allokoituu IVT-ryhmään II ja myös päinvastoin.

Tutkimusmenettelyt ja seuranta. Jokainen potilas saa yksityiskohtaisen oftalmologisen tutkimuksen, joka sisältää BCVA-mittauksen standardoidun ETDRS-taittoprotokollan mukaisesti käyttämällä jälkivalaistettua Lighthouse for the Blind distance -näöntarkkuustestitaulukkoa (käyttäen muunnettuja ETDRS-kaavioita 1, 2 ja R; Precision Vision, IL), kuten sekä applanaatiotonometria, rakolampun biomikroskooppinen tutkimus, epäsuora silmänpohjan tutkimus ja fluoreseiiniangiografia korkearesoluutioisella angiografialla (HRA; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Saksa). SD-OCT-arviointi (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) suoritetaan kaikille potilaille, ja verkkokalvon paksuusmittaukset hankitaan käyttämällä standardia 20, 15 asteen rasteriskannausprotokollaa. CSFT-arvot lasketaan automaattisesti potilaan foveolaan keskitetyn 1000 mm:n keskimakulan alueen keskipaksuudeksi sisäänrakennetulla Heidelberg-ohjelmistolla verkkokalvon kartta-analyysiä käyttäen. Potilaat ajoittavat seurantatutkimuksiin kuukausittain. Näillä käynneillä BCVA määritetään ETDRS-fraktion ja täydellisen oftalmisen tutkimuksen jälkeen, joka on samanlainen kuin lähtötilanteen arvot, lukuun ottamatta fluoreseiiniangiografia-aikataulua lähtötilanteessa ja viikolla 36.

Antiglaukomatoottisten silmätippojen kriteerit. Silmänsisäinen paine (IOP) ≥ 25 mmHg ja/tai 10 mmHg kohonnut lähtötilanteesta mittaamisesta otetaan käyttöön glaukoomaa ehkäisevien silmätippojen käynnistämiseksi.

Intravitreaalinen injektio. Kaikki injektiot suoritetaan käyttämällä paikallisia proparakaiinitippoja steriileissä olosuhteissa (silmäluomen täplä ja povidoni-jodi). Paikallisia antibiootteja ei käytetä ennen pistospäivää. Ennen ruiskeen antamista silmäluomet kuoritaan 10 % povidonijodilla ja sidekalvoon laitetaan 5 % povidonijoditippoja. 5-prosenttisen povidoni-jodiliuoksen sidekalvolle levittämisen ja lasiaisensisäisen injektion antamisen välinen aika on 2 minuuttia. Povidonijodia levitetään sidekalvolle suoraan aiotun pistoskohdan päälle. Kaikissa tapauksissa on huolehdittava siitä, että neula ei kosketa luomia tai ripsiä. Bevasitsumabi (1,25 mg/0,05 cc; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Sveitsi) tai Triamcinolone (1,20 mg/0,03 cc; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brasilia) ruiskutetaan lasiaiseen käyttämällä 29 gaugen 0,5 tuuman neulansisäistä superotemporal pars plana 3,0-3,5 mm limbuksen takaa.25 Injektion jälkeen verkkokalvon keskusvaltimon perfuusio varmistetaan epäsuoralla oftalmoskopialla. Potilaita neuvotaan tiputtamaan 1 tippa 0,3 % siprofloksasiinia ruiskeeseen 4 kertaa päivässä 1 viikon ajan toimenpiteen jälkeen.

Uudelleenkäsittelyprotokolla. Uudelleenkäsittely alunperin määrätyllä hoidolla suoritetaan kuukausittain, jos keskiosakentän paksuus on suurempi kuin 300 µm.

Pelastusterapia. Ennen satunnaistamista kaikki potilaat saavat prn-IVB:n, ja jos kolmen peräkkäisen käynnin jälkeen CST ei laske vähintään 10 % tai BCVA ei nouse vähintään 5 ETDRS-kirjaimen pistemäärää verrattuna lähtötilanteeseen, potilas voi jatkaa samalla lasiaisensisäisellä lääkkeellä vielä kolme peräkkäistä käyntiä tai lopettaa hoidon. Satunnaistamisen jälkeen samanlaista strategiaa käytetään pelastusterapiana kaikissa kolmessa ryhmässä.

Tulokset. Ensisijainen tulosmitta: CSFT:n keskimääräinen muutos lähtötasosta viikkoon 48. Toissijaiset tulosmittaukset: BCVA:n keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 48; keskimääräinen muutos silmänpaineessa millä tahansa käynnillä; linssin tilan muutokset, lasiaisensisäisten injektioiden keskimääräinen määrä Näytekoko. Näytteen koko ja teho perustuvat aikaisempaan kliiniseen tutkimukseen bevasitsumabin käytöstä diabeettisen makulaturvotuksen hoidossa, jossa keskimääräinen keskimääräinen osakentän paksuudessa havaittu muutos lähtötilanteesta oli 130 mm ja standardipoikkeama 122 μm. Siksi 80 % tehon havaitsemiseksi 50 μm:n eron havaitsemisen keskiosan paksuuden muutoksen välillä molemmissa ryhmissä, vaadittava näytekoko kussakin ryhmässä oli 25 silmää. Hoitoryhmää kohden vaaditaan kolmekymmentä silmää, jos oletetaan 10 %:n poistumisaste. Tällä otoskoolla on 20 %:n mahdollisuus, että todellista, vähintään 50 μm:n eroa hoitoryhmien välillä ei havaita (tyypin I virhe), tai että tehdään virheellinen johtopäätös, jonka mukaan ryhmien välillä on vähintään 50 μm:n ero. hoitoryhmät (tyyppi II virhe).

Tilastollinen analyysi. Jokaisella seurantakäynnillä mitattua BCVA:ta ja keskiosan alikentän paksuutta verrataan BCVA- ja CSFT-perusarvoihin ryhmien sisäisiä ja välisiä vertailuja varten, mikä suoritetaan käyttämällä moninkertaista varianssianalyysiä (MANOVA) toistuvissa mittauksissa. Niiden silmien osuuksia, joiden keskiosan paksuus on ≤ 300 mm, verrataan käyttämällä todennäköisyyssuhde x2 -testiä. Lisäksi suoritetaan monimuuttujaanalyysi, jossa verrataan BCVA- ja CSFT-tuloksia prn-IVB-ryhmässä ja qIVT-ryhmässä, ottaen huomioon injektioiden lukumäärän, lähtötilanteen BCVA:n ja CSFT:n vaikutuksina. Tilastollisesti merkitsevä vaikutus määritellään, jos P < 0,05, ja trendi kohti merkitsevyyttä on raportoitava, jos P < .1. Tilastolliset analyysit suoritetaan JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, USA) ohjelmistolla.