Bevacizumabe ou triamcinolone pour l'œdème maculaire diabétique persistant (BEVATAAC)

Conception de l'étude des méthodes. L'étude actuelle est un essai clinique prospectif randomisé enregistré sur ClinicalTrials.gov (NCT02985619). Le protocole d'étude a adhéré aux principes de la Déclaration d'Helsinki et a été approuvé par le Comité d'examen institutionnel local, le comité d'éthique de la recherche de l'École de médecine de Ribeirão Preto de l'Université de Sao Paulo. Tous les patients donneront une signature de consentement éclairé avant d'entrer dans une étude d'un an et seront évalués dans la section rétine du département d'ophtalmologie de l'école de médecine de Ribeirao Preto de l'université de Sao Paulo avec un DME impliqué au centre dans au moins 1 œil. La phase de recrutement portera sur les 6 premiers mois. Tous les patients avec un diagnostic d'OMD dans au moins 1 œil entre juillet 2016 et décembre 2016 seront invités à participer à l'étude.

Population étudiée. Critère d'intégration. Les critères d'inclusion sont les suivants : (1) Les participants éligibles sont âgés de 18 ans et atteints de diabète sucré (type 1 ou 2) ; (2) DME centré, défini comme une épaisseur de sous-champ central> 300 µm sur la tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral (SD-OCT), malgré une photocoagulation maculaire au laser, une chirurgie de la cataracte et une injection intraoculaire effectuées au moins 4 mois auparavant ; (3) mesure de la meilleure acuité visuelle ETDRS corrigée (MAVC) entre 0,3 logMAR (équivalent Snellen : 20/32) et 1,3 logMAR (équivalent Snellen : 20/400) ; (4) consentement éclairé signé. Critère d'exclusion. Les critères d'exclusion étaient : (1) traction vitréo-maculaire sur SD-OCT ; (2) rétinopathie diabétique proliférante nécessitant une photocoagulation panrétinienne (PRP) ou dont on prévoit qu'elle aura besoin de PRP dans les 12 prochains mois ; (3) abandon capillaire maculaire à l'angiographie à la fluorescéine ; (4) antécédent de glaucome ou d'hypertension oculaire (définie comme une pression intraoculaire supérieure à 25 mm Hg) ; (5) une affection oculaire (autre que le diabète) qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter l'œdème maculaire ou altérer l'acuité visuelle au cours de l'étude (par exemple, occlusion veineuse rétinienne, uvéite ou autre maladie inflammatoire oculaire, glaucome néovasculaire , etc); (6) corticothérapie systémique; (7) toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait empêcher le suivi tout au long de la période d'étude ; (8) Événements thromboemboliques récents (dans les 3 mois), y compris infarctus aigu du myocarde (IM) et accident vasculaire cérébral (AVC) ; (9) Autre participation à un essai clinique au cours des 30 derniers jours.

Randomisation et intervention. Après la phase d'éligibilité, les sujets atteints d'OMD impliquant le centre s'inscriront et subiront une évaluation ophtalmologique complète au départ et toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 48. Les patients recevront 1,25 mg prn (0,05 cc) d'IVB par mois pendant 24 semaines si l'épaisseur du sous-champ central (CSFT) est supérieure à 300 µm. À la semaine 24, les patients qui ont un œdème récurrent ou persistant (CSFT> 300) seront randomisés 1: 1 dans le groupe 1 (thérapie IVB prn) ou le groupe 2 (thérapie IVT trimestrielle). La randomisation se fera à partir d'une distribution binomiale avec des paramètres qu'elle entre en tant qu'arguments de fonction. Les patients sans œdème récurrent ou persistant (CSFT≤ 300 µm) à 24 semaines feront partie du groupe 3 et continueront à recevoir le traitement prn IVB. Si le patient a un œdème dans les deux yeux et qu'il accepte de traiter les deux yeux, 1 œil recevra le traitement aléatoire selon une séquence générée par ordinateur et l'œil controlatéral recevra l'autre option de traitement le jour suivant ; ainsi, si un œil a été randomisé dans le groupe IVB I, l'œil controlatéral sera affecté au groupe IVT II et l'inverse sera également vrai.

Procédures d'examen et suivi. Chaque patient recevra un examen ophtalmologique détaillé comprenant la mesure de la BCVA selon le protocole de réfraction ETDRS standardisé à l'aide d'un tableau de test d'acuité visuelle à distance Lighthouse for the Blind (en utilisant les tableaux ETDRS modifiés 1, 2 et R ; Precision Vision, IL), comme ainsi que la tonométrie par aplanation, l'examen biomicroscopique à la lampe à fente, l'examen indirect du fond d'œil et l'angiographie à la fluorescéine utilisant l'angiographie à haute résolution (HRA ; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Allemagne). L'évaluation SD-OCT (HRA-OCT ; Heidelberg Engineering) sera effectuée chez tous les patients, et les mesures d'épaisseur rétinienne seront acquises à l'aide d'un protocole standard de balayage raster à 20, 15 degrés. Les valeurs CSFT seront calculées automatiquement comme l'épaisseur moyenne d'une région maculaire centrale de 1000 mm de diamètre centrée sur la fovéola du patient par le logiciel Heidelberg intégré utilisant l'analyse de la carte rétinienne. Les patients planifieront des examens de suivi à intervalles mensuels. Lors de ces visites, la MAVC sera déterminée après réfraction ETDRS et examen ophtalmique complet similaire aux évaluations de base, à l'exception du calendrier d'angiographie à la fluorescéine au départ et à la semaine 36.

Critères du collyre antiglaucomateux. Une pression intraoculaire (PIO) ≥ 25 mmHg et/ou une augmentation de 10 mmHg par rapport à la mesure de base sera adoptée pour initier des gouttes ophtalmiques anti-glaucomateuses.

Injection intravitréenne. Toutes les injections seront réalisées à l'aide de gouttes topiques de proparacaïne dans des conditions stériles (spéculum palpébral et povidone iodée). Les antibiotiques topiques ne seront pas utilisés avant le jour de l'injection. Avant l'injection, les paupières seront frottées avec 10 % de povidone iodée et des gouttes de povidone iodée à 5 % seront appliquées sur la conjonctive. Le délai entre l'application d'une solution de povidone iodée à 5 % sur la conjonctive et l'administration de l'injection intravitréenne sera de 2 minutes. La povidone iodée sera appliquée sur la conjonctive directement au-dessus du site d'injection prévu. Des précautions seront prises dans tous les cas pour s'assurer que l'aiguille ne touche pas les paupières ou les cils. Bevacizumab (1,25 mg/0,05 cc ; F. Hoffmann- La Roche Ltd., Bâle, Suisse) ou Triamcinolone (1,20 mg/ 0,03 cc ; Opthaac, Ophthalmos, São Paulo, Brésil) sera injecté dans la cavité vitréenne à l'aide d'un insert d'aiguille de calibre 29 de 0,5 pouce à travers le pars plana supéro-temporale 3,0-3,5 mm en arrière du limbe.25 Après l'injection, la perfusion de l'artère centrale de la rétine sera confirmée par ophtalmoscopie indirecte. Les patients demanderont d'instiller 1 goutte de ciprofloxacine à 0,3 % dans l'œil injecté 4 fois par jour pendant 1 semaine après la procédure.

Protocole de retraitement. Le retraitement avec le traitement assigné à l'origine est effectué mensuellement si l'épaisseur du sous-champ central est supérieure à 300 µm.

Thérapie de sauvetage. Avant la randomisation, tous les patients recevront le prn-IVB et si, après 3 visites consécutives, il n'y aura pas de réduction du CST d'au moins 10 % ou d'augmentation de la MAVC d'au moins 5 lettres ETDRS par rapport à la ligne de base, le patient peut continuer avec le même médicament intravitréen pendant 3 visites consécutives supplémentaires ou interrompre le traitement. Après randomisation, une stratégie similaire est utilisée comme traitement de secours pour les 3 groupes.

Résultats. Critère de jugement principal : changement moyen du CSFT entre le départ et la semaine 48. Critères de jugement secondaires : variation moyenne de la MAVC entre le départ et la semaine 48 ; changement moyen de la PIO à chaque visite ; changements d'état du cristallin, nombre moyen d'injections intravitréennes Taille de l'échantillon. La taille et la puissance de l'échantillon sont basées sur un essai clinique antérieur sur l'utilisation du bevacizumab pour l'œdème maculaire diabétique, où un changement moyen observé dans l'épaisseur du sous-champ central par rapport au départ était de 130 mm avec un écart type de 122 μm. Par conséquent, pour avoir une puissance de 80 % pour détecter une différence de 50 μm entre le changement d'épaisseur du sous-champ central trouvé dans les deux groupes, la taille d'échantillon requise dans chaque groupe était de 25 yeux. Trente yeux par groupe de traitement sont nécessaires si l'on suppose un taux d'abandon de 10 %. Avec cette taille d'échantillon, il y a 20 % de chances de ne pas détecter une véritable différence moyenne d'au moins 50 μm entre les groupes de traitement (erreur de type I) ou de conclure à tort qu'il existe une différence d'au moins 50 μm entre les groupes de traitement. les groupes de traitement (erreur de type II).

Analyses statistiques. La BCVA et l'épaisseur du sous-champ central mesurées à chaque visite de suivi seront comparées aux valeurs de base de la BCVA et du CSFT pour les comparaisons intra- et inter-groupes, qui sont effectuées à l'aide d'une analyse de variance multiple (MANOVA) pour des mesures répétées. Les proportions d'yeux avec une épaisseur de sous-champ central ≤ 300 mm sont comparées à l'aide du test du rapport de vraisemblance x2. De plus, une analyse multivariée comparant les résultats de la BCVA et de la CSFT dans le groupe prn-IVB et le groupe qIVT est effectuée, en considérant le nombre d'injections, la BCVA de base et la CSFT comme effets. Un effet statistiquement significatif est défini si P < 0,05, et une tendance vers la significativité est signalée si P < 0,1. Les analyses statistiques sont effectuées à l'aide du logiciel JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Cary, Caroline du Nord, États-Unis).