Бевацизумаб или триамцинолон при стойком диабетическом макулярном отеке (BEVATAAC)

Дизайн исследования методов. Настоящее исследование является проспективным рандомизированным клиническим испытанием, зарегистрированным на сайте ClinicalTrials.gov. (NCT02985619). Протокол исследования соответствовал принципам Хельсинкской декларации и был одобрен местным Институциональным наблюдательным советом, комитетом по этике исследований Медицинской школы Рибейран-Прету Университета Сан-Паулу. Все пациенты подпишут информированное согласие перед включением в однолетнее исследование и будут обследованы в отделении сетчатки отделения офтальмологии Медицинской школы Рибейран-Прету Университета Сан-Паулу с вовлечением центра ДМО как минимум в 1 глаз. Этап набора будет рассматриваться в течение первых 6 месяцев. Для участия в исследовании будут приглашены все пациенты с диагнозом ДМО как минимум на 1 глазу в период с июля 2016 г. по декабрь 2016 г.

Исследование населения. Критерии включения. Критерии включения следующие: (1) Приемлемые участники в возрасте 18 лет с сахарным диабетом (тип 1 или 2); (2) ДМО с вовлечением в центр, определяемый как толщина центрального субполя> 300 мкм на оптической когерентной томографии в спектральной области (SD-OCT), несмотря на лазерную фотокоагуляцию желтого пятна, операцию по удалению катаракты и внутриглазную инъекцию, выполненную по крайней мере за 4 месяца до этого; (3) измерение остроты зрения (BCVA) с наилучшей коррекцией ETDRS от 0,3 logMAR (эквивалент Снеллена: 20/32) до 1,3 logMAR (эквивалент Снеллена: 20/400); (4) подписанное информированное согласие. Критерий исключения. Критериями исключения были: (1) витреомакулярная тракция на SD-OCT; (2) пролиферативная диабетическая ретинопатия, требующая панретинальной фотокоагуляции (PRP) или предполагаемая необходимость PRP в ближайшие 12 месяцев; (3) выпадение макулярных капилляров при флуоресцентной ангиографии; (4) наличие в анамнезе глаукомы или глазной гипертензии (определяемой как внутриглазное давление выше 25 мм рт. ст.); (5) заболевание глаз (кроме диабета), которое, по мнению исследователя, может повлиять на отек желтого пятна или изменить остроту зрения в ходе исследования (например, окклюзия вен сетчатки, увеит или другое воспалительное заболевание глаз, неоваскулярная глаукома). , так далее); (6) системная кортикостероидная терапия; (7) любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать последующему наблюдению в течение всего периода исследования; (8) недавние (в течение 3 месяцев) тромбоэмболические события, включая острый инфаркт миокарда (ИМ) и нарушение мозгового кровообращения (ЦВС); (9) Другое участие в клинических испытаниях за последние 30 дней.

Рандомизация и вмешательство. После фазы отбора субъекты с ДМО с участием центра будут зачислены и подвергнуты комплексному офтальмологическому обследованию на исходном уровне и каждые 4 недели до 48-й недели. Пациенты будут получать ежемесячно prn 1,25 мг (0,05 мл) внутривенного введения в течение 24 недель, если толщина центрального подполя (CSFT) превысит 300 мкм. На 24-й неделе пациенты с рецидивирующим или стойким отеком (CSFT>300) будут рандомизированы в соотношении 1:1 в группу 1 (терапия prn IVB) или группу 2 (терапия IVT ежеквартально). Рандомизация будет выполняться из биномиального распределения с параметрами, которые она вводит в качестве аргументов функции. Пациенты без рецидивирующего или стойкого отека (CSFT≤300 мкм) через 24 недели будут включены в группу 3 и продолжат получать терапию prn IVB. Если у пациента есть отек обоих глаз и пациент соглашается лечить оба глаза, 1 глаз получит случайное лечение в соответствии с последовательностью, сгенерированной компьютером, а контралатеральный глаз получит другой вариант терапии на следующий день; таким образом, если глаз был рандомизирован в группу I IVB, контралатеральный глаз будет отнесен к группе IVT II, ​​и обратное также будет верно.

Процедуры обследования и последующее наблюдение. Каждому пациенту будет проведено подробное офтальмологическое обследование, включая измерение МКОЗ в соответствии со стандартизированным протоколом рефракции ETDRS с использованием ретроиллюминированной таблицы для проверки остроты зрения вдаль Lighthouse for the Blind (с использованием модифицированных таблиц ETDRS 1, 2 и R; Precision Vision, IL), а также а также аппланационная тонометрия, биомикроскопическое исследование с помощью щелевой лампы, непрямое исследование глазного дна и флуоресцентная ангиография с использованием ангиографии высокого разрешения (HRA; Heidelberg Engineering, Гейдельберг, Германия). Оценка SD-OCT (HRA-OCT; Heidelberg Engineering) будет проводиться у всех пациентов, а измерения толщины сетчатки будут проводиться с использованием стандартного протокола растрового сканирования с углом обзора 20 и 15 градусов. Значения CSFT будут рассчитываться автоматически как средняя толщина центральной макулярной области диаметром 1000 мм с центром в ямке пациента с помощью встроенного программного обеспечения Heidelberg с использованием анализа карты сетчатки. Пациенты будут планировать последующие обследования с интервалом в месяц. Во время этих посещений МКОЗ будет определяться после рефракции ETDRS и полного офтальмологического обследования, аналогично исходным оценкам, за исключением графика флуоресцентной ангиографии на исходном уровне и на 36-й неделе.

Критерии антиглаукоматозных глазных капель. Внутриглазное давление (ВГД) ≥ 25 мм рт. ст. и/или повышение на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным значением будет принято для начала применения антиглаукоматозных глазных капель.

Интравитреальные инъекции. Все инъекции будут выполняться с использованием местных капель пропаракаина в стерильных условиях (вековое зеркало и повидон-йод). Актуальные антибиотики не будут использоваться до дня инъекции. Перед выполнением инъекции веки протирают 10% раствором повидон-йода, а на конъюнктиву наносят 5% капли повидон-йода. Время между нанесением 5% раствора повидон-йода на конъюнктиву и введением интравитреальной инъекции составит 2 минуты. Повидон-йод наносят на конъюнктиву непосредственно над предполагаемым местом инъекции. Во всех случаях необходимо следить за тем, чтобы игла не касалась век или ресниц. Бевацизумаб (1,25 мг/0,05 копия; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Базель, Швейцария) или триамцинолон (1,20 мг/0,03 см3; Opthaac, Ophthalmos, Сан-Паулу, Бразилия) вводят в полость стекловидного тела с помощью иглы-вставки 29 калибра 0,5 дюйма через плоская верхневисочная часть на 3,0-3,5 мм кзади от лимба.25 После инъекции перфузию центральной артерии сетчатки подтвердят с помощью непрямой офтальмоскопии. Пациентам будет предписано закапывать по 1 капле 0,3% ципрофлоксацина в инъекционный глаз 4 раза в день в течение 1 недели после процедуры.

Протокол повторного лечения. Повторную обработку первоначально назначенной обработкой проводят ежемесячно, если толщина центрального подполя превышает 300 мкм.

Спасательная терапия. Перед рандомизацией все пациенты будут получать prn-IVB, и если после 3 последовательных посещений не будет снижения CST не менее чем на 10% или увеличения BCVA не менее чем на 5 баллов по шкале ETDRS по сравнению с исходным уровнем, пациент может продолжить введение того же препарата для интравитреального введения еще 3 визита подряд или прекратить лечение. После рандомизации аналогичная стратегия используется в качестве спасательной терапии для всех 3 групп.

Результаты. Критерий первичного результата: среднее изменение CSFT от исходного уровня до 48-й недели. Показатели вторичных исходов: среднее изменение МКОЗ от исходного уровня до 48-й недели; среднее изменение ВГД при любом посещении; изменения состояния хрусталика, среднее количество интравитреальных инъекций Размер выборки. Размер выборки и мощность основаны на предыдущем клиническом исследовании по применению бевацизумаба при диабетическом макулярном отеке, где среднее изменение толщины центрального субполя по сравнению с исходным уровнем составило 130 мм со стандартным отклонением 122 мкм. Следовательно, чтобы иметь 80% мощность для обнаружения разницы в 50 мкм между изменением толщины центрального подполя, обнаруженным в обеих группах, требуемый размер выборки в каждой группе составлял 25 глаз. Требуется 30 глаз на группу лечения, если предположить, что показатель отсева составляет 10%. При таком размере выборки существует 20-процентная вероятность того, что не удастся обнаружить истинную среднюю разницу не менее 50 мкм между экспериментальными группами (ошибка типа I) или сделать неверный вывод о том, что между группами существует разница не менее 50 мкм. лечебные группы (ошибка II рода).

Статистический анализ. BCVA и толщина центрального подполя, измеренные при каждом последующем посещении, будут сравниваться с исходными значениями BCVA и CSFT для внутригрупповых и межгрупповых сравнений, которые выполняются с использованием множественного дисперсионного анализа (MANOVA) для повторных измерений. Доли глаз с толщиной центрального подполя ≤ 300 мм сравнивают с использованием критерия отношения правдоподобия x2. Кроме того, проводится многомерный анализ, сравнивающий результаты МКОЗ и CSFT в группе prn-IVB и группе qIVT, с учетом количества инъекций, исходной BCVA и CSFT в качестве эффектов. Статистически значимый эффект определяется, если P < 0,05, и о тенденции значимости сообщается, если P < 0,1. Статистический анализ выполнен с использованием программного обеспечения JMP 10.0.0 (2010; SAS Institute Inc, Кэри, Северная Каролина, США).