低悪性度神経膠腫における IDH305 の第 2 相試験
2017年10月9日 更新者：University of Texas Southwestern Medical Center
MR分光法による測定可能な2HGを有するIDH1変異低悪性度神経膠腫患者の治療のためのIDH1阻害剤IDH305の第2相試験
コホート A - IDH305 のネオアジュバント投与 550 mg BID で 6 週間、続いて 6 週間で外科的切除。 6 週間で進行性疾患の証拠がない場合 (臨床、X 線検査、または組織病理学的検査)、患者は術後に 550 mg BID で IDH305 を最大 11 回の追加の 28 日間サイクルで継続します。 その後の疾患の評価は、サイクル 2 から 2 か月ごとに行われます。
コホート B - 手術不能な腫瘍を有するが測定可能な 2HG 前治療を有する患者は、550 mg BID x 6 週間で IDH305 で治療されます。 MRS で 2HG の十分な持続的ノックダウンがあり、疾患が安定または改善している場合、患者は最大 11 回の追加の 28 日間サイクルで治療を継続します。
調査の概要
詳細な説明
IDH1 変異は、グリア細胞から神経膠腫への形質転換中に発生する最も初期の変異の 1 つであると考えられており、生存と増殖のための IDH-2HG 経路への依存は、低悪性度の腫瘍増殖の緩慢な段階で最も関連性がある可能性があります。
しかし、IDH 阻害剤の前臨床精密検査では、細胞が in vitro で増殖しないため培養できないため、技術的に低悪性度神経膠腫を評価することができませんでした。また、細胞の増殖率が非常に低いため、マウスの in vivo モデルでは増殖しません。
それにもかかわらず、Dr. Maher らは、外科的切除を受けて 13C-グルコースまたは 13C-アセテートを注入された患者の in vivo で低悪性度グリオーマの低悪性度代謝を研究しました。
13C 標識腫瘍は、ex vivo で 13C 核磁気共鳴 (NMR) によって調べることができます。
IDH 変異低悪性度神経膠腫からの 13C-NMR データは、これらの腫瘍が非常に代謝的に活性であり、グルコースと酢酸塩の両方を酸化することができる一方で、これらの基質が 2HG の活発な生成に炭素にも寄与することを示しています (原稿準備中)。
これらのデータは、低悪性度腫瘍が、細胞の変化した代謝状態と腫瘍増殖に必要な変化したエピゲノムを維持するためにIDH経路に依存している可能性があることを強く示唆しています。
低悪性度神経膠腫の低悪性度の成長期の治療は、応答と生存のための分子標的療法を評価するという点で課題をもたらします。
T2/FLAIR 信号に基づく低悪性度神経膠腫の標準的な MRI 評価は、定量化が困難な場合があり、浮腫や反応性神経膠症などの腫瘍微小環境における追加の非特異的変化を反映しています。
これは、何年にもわたって腫瘍サイズが変化しない可能性があるこれらの腫瘍の自然史によって悪化します。
これに加えて、薬物が血液脳関門を通過し、腫瘍に入り、標的を阻害することができたという不確実性があります.
今日まで、標的阻害を決定するための非侵襲的な方法はなく、標的を阻害しない可能性のある薬を患者に投与し、研究者は得られたデータが真の活性を反映しているかどうか確信が持てません。
現在の臨床試験では、MRS による 2HG の非侵襲的評価を組み合わせて研究登録から 1 週間以内に標的阻害を評価し、手術コホートでの研究で 6 週間後に腫瘍組織を直接分析するネオアジュバント臨床試験を通じて、これらの課題に対処しています。
包括的に計画された組織分析は、細胞増殖と細胞死の標準的な評価に加えて、代謝経路、エピゲノム、トランスクリプトームに対する IDH305 の影響を評価するように設計されています。
患者の 2 番目のコホートである非外科的コホートには、2HG MRS のスクリーニングで 2HG の上昇に基づいて IDH 変異神経膠腫の推定診断を受けた患者が含まれますが、手術のリスクが高いと認識されているため、外科的切除は計画されていません。
これらの患者の約 93% が IDH1 変異を有すると予想されるため、IDH1 選択的阻害剤による治療により 2HG がノックダウンされます。
IDH2 変異 (~7-8%) を持つ患者の場合、2HG に変化はないと予想されます。
これらの患者は研究をやめ、潜在的な利益なしに潜在的な毒性を免れます。
研究の種類
介入
段階
- フェーズ2
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -標準治療の一部ではないスクリーニング手順の前に、書面によるインフォームドコンセント。
- 18 歳以上の年齢。
- 人種的または民族的起源の男性または女性。
- MR 分光法による測定可能な 2HG (UTSW で確立された 1 mM のしきい値を超える)。
- カルノフスキー パフォーマンス ステータス > 70%。
- RANO基準による測定可能な疾患。
- -生殖能力のある女性被験者は、治療開始前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 生殖能力のある被験者は、生物学的に妊娠することができる人として定義されます。 出産の可能性のある女性および妊娠可能な男性とそのパートナーは、研究中および IDH305 の最終投与後 30 日間 (女性と男性) の間、性交を控えるか、2 つの効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
除外基準:
- 1 mM 未満の MR 分光法による 2HG。
- -現在、治療開始の少なくとも1週間前に中止できない禁止された薬または薬草療法による治療を受けている患者。
- CYP3A、CYP2C9、CYP2C19、および CYP2C8 の狭い治療指数基質。
- CYP3A の強力な阻害剤および強力な誘導剤である医薬品、ハーブ、およびサプリメント。
- その他のハーブ製剤およびサプリメント。
- UGT1A1 の阻害剤。
次のように定義された検査値が範囲外の患者:
- 絶対好中球数 (ANC) <1.0 x 109/L
- ヘモグロビン (Hgb) <8 g/dL
- 血小板 <75 x 109/L
- 総ビリルビン > ULN
- ASTまたはALT >3 x ULN
- 血清クレアチニン >1.5 x ULN
- カルノフスキー パフォーマンス ステータス < 70%。
- -この研究で治療されているもの以外の悪性疾患。 この除外の例外には、次のものが含まれます。治癒的に治療され、過去 2 年以内に再発していない悪性腫瘍。完全に切除された基底細胞および扁平上皮皮膚がん;緩慢であると考えられ、治療を必要としたことのない悪性腫瘍;あらゆる種類の上皮内癌を完全に切除した。
- -フリデリシア補正（QTcF）> 470ミリ秒を使用して補正されたQTの患者、またはIDH305の初回投与の3か月前に急性心筋梗塞または不安定狭心症を含む他の臨床的に重要な制御されていない心臓病。
- -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順への準拠により、臨床試験への患者の参加を妨げるその他の病状 他の臨床的に重要な心臓、呼吸器、胃腸、腎臓、肝臓または神経疾患の存在など.
- ギルバート症候群または胆汁処理の他の遺伝性疾患の患者。
- 閉所恐怖症の患者、または植え込み型ペースメーカー装置、血管クリップ、人工弁、または耳科用インプラントなど、MRI に対するその他の禁忌がある患者。
- -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
出産の可能性のある女性。投薬中および治験薬の使用後 30 日間、非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、生理的に妊娠できるすべての女性として定義されます。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。
- 完全禁酒（これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
- -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘出術、または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合のみ 男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 精管切除された男性パートナーは、その患者の唯一のパートナーでなければなりません。
次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b、a+c、または b+c):
a.避妊のための経口、注射、または移植されたホルモン法の使用、またはホルモンの他の形態、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊.
経口避妊薬を使用する場合、女性は研究治療を受ける前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります。
b.子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置。 c. バリア避妊法：殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を備えたコンドームまたは閉塞キャップ（ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールトキャップ）
- 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）、子宮全摘出術、または少なくとも6週間前の卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
- 性的に活発な男性は、薬を服用している間、および治療を中止してから30日間は性交中にコンドームを使用する必要があり、この期間中に子供を産むべきではありません. 精管を切除した男性は、精液を介した薬物の送達を防ぐために、男性パートナーとの性交中にもコンドームを使用する必要があります.
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：コホートA
550 mg BID で IDH305 を 6 週間ネオアジュバント投与した後、6 週間で外科的切除。
6 週間で進行性疾患の証拠がない場合 (臨床、X 線検査、または組織病理学的検査)、患者は術後に 550 mg BID で IDH305 を最大 11 回の追加の 28 日間サイクルで継続します。
その後の疾患の評価は、サイクル 2 から 2 か月ごとに行われます。
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イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1阻害剤
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実験的：コホートB
手術不能な腫瘍を有するが、測定可能な2HG前治療を有する患者は、IDH305で550mg BID x 6週間で治療される。
MRS で 2HG の十分な持続的ノックダウンがあり、疾患が安定または改善している場合、患者は最大 11 回の追加の 28 日間サイクルで治療を継続します。
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イソクエン酸デヒドロゲナーゼ1阻害剤
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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2HGのIDH305処理
時間枠：1 日 2 回、6 週間、最大 11 回の追加の 28 日サイクル
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IDH305で治療された参加者の数は、ベースラインからのMR分光法による2HGの持続的なノックダウンにつながります。
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1 日 2 回、6 週間、最大 11 回の追加の 28 日サイクル
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IDH305への2HG対応
時間枠：112日ごと、最大365日
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ベースラインと比較した IDH305 による 2HG のノックダウンに対する X 線検査および臨床反応を示した参加者の数。
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112日ごと、最大365日
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2017年1月1日
一次修了 (予期された)
2019年1月1日
研究の完了 (予期された)
2019年1月1日
試験登録日
最初に提出
2016年11月21日
QC基準を満たした最初の提出物
2016年12月5日
最初の投稿 (見積もり)
2016年12月8日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2017年10月11日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2017年10月9日
最終確認日
2017年10月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- STU 102016-038
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
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